GLP-1RA降糖外获益的随机对照研究——北京医院研究组

张洁 鲜彤章 吴明晓 李晨 潘琦 郭立新

北京病院国度老年医学中心  

动脉粥样硬化是造成世界局限内致残和过早灭亡的首要原因，多种代谢身分介入动脉粥样硬化的发生和成长。2型糖尿病是动脉粥样硬化的首要原因之一，也是心血管疾病(CVD)发生的首要危险身分。GLP-1受体感动剂的心血管平安性研究究竟并不完全一致。对Elixa、LEADER、SUSTENT6和EXSCEL研究进行Meta剖析发现，GLP-1受体感动剂可降低首要不良心血管事件、心血管灭亡率和全因灭亡风险，个中前瞻性国际多中心LEADER研究提醒其对2型糖尿病心血管终局有改善^[1,2]。但涉及全球35个国度的多中心EXSCEL研究^[3]发现伴有分歧心血管风险水平的2型糖尿病患者应用艾塞那肽治疗后治疗组首要复合终点（因心血管原因、非致死性心肌梗死或非致死性卒中灭亡时间）与抚慰剂组比拟无显著差别，该研究未能显露其可供应降糖外的心血管珍爱感化。近日，北京病院·国度老年医学中心内排泄科郭立新、潘琦传授团队揭橥在Cardiovascular Diabetology上的一项研究^[4]，索求了GLP-1受体感动剂艾塞那肽对2型糖尿病患者颈动脉斑块形态学和动脉粥样硬化生物标记物的影响。这是全球首个头仇人对照门冬胰岛素30和艾塞那肽对糖尿病患者血糖和动脉粥样硬化之影响的52周长疗程视察性研究，现摘要登载，以飨读者。

研究纳入2015年3月~2017年6月于北京病院内排泄科门诊就诊且相符入选前提（使用2种以上口服降糖药物，血糖掌握不睬想，糖化血红卵白在7~11%之间）的66例患者，随机分为两组，离别接管艾塞那肽治疗或许胰岛素治疗，最终59例受试者被纳入剖析，共干涉52周，对照两组患者体重、HbA_1c、空肚血糖(FPG)、血脂、尿酸、hsCRP、纤维卵白原(FIB)等代谢指标以及颈动脉内膜中层厚度。

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基线临床特征对照

患者的基线特征如表1所示。除性别和舒张压外，两组患者的基线特征都达到了精巧的均衡。在倒退的患者傍边，艾塞那肽组有6例患者未能完成研究，离别因为皮疹(n=1)、研究药物无效(n=3)和失访(n=2)。在胰岛素组中，有1例患者失访。

表1. 艾塞那肽与胰岛素组受试者一样临床特征

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艾塞那肽与胰岛素两组受试者颈动脉内膜中层厚度对照

艾塞那肽治疗52周后，基线存在动脉粥样硬化的受试者颈动脉内中膜厚度下降显着（-0.13±0.22mm），基线无动脉粥样硬化的受试者颈动脉内中膜厚度转变不显着（-0.08±0.23mm），两组间差别有统计学意义（P=0.024），见图1。

图1. 艾塞那肽与胰岛素两组受试者52周颈动脉内膜中层厚度与基线的转变

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艾塞那肽与胰岛素两组受试者体重及BMI的对照

从入组4周起头，至随访52周竣事，两组体重及BMI均有显著差别(P<0.05)，胰岛素组体重较基线逐渐增加（1.86±2.88kg），艾塞那肽组较基线逐渐降低（-3.38±3.45kg）。至治疗52周竣事时，胰岛素治疗组与艾塞那肽治疗组体重与基线比拟转变离别是+1.57±2.96和-2.21±3.43kg。

图2. 艾塞那肽与胰岛素两组受试者52周体重及BMI的转变对照

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艾塞那肽与胰岛素两组受试者血糖的对照

艾塞那肽治疗组和胰岛素治疗组均可以达到精巧的血糖掌握。治疗52周后，艾塞那肽组及胰岛素组与基线比拟空肚血糖均有下降（-1.05±3.24mmol/L vs.  -2.39± 3.40mmol/L），HbA_1c均下降（-1.32±1.53% vs.  -1.09± 1.42%），但无显著性差别。两组HbA_1c达标例数(23例 vs. 17例)及达标率(62.96% vs. 71.87%)均无显著性差别。

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艾塞那肽与胰岛素两组受试者血脂的对照

艾塞那肽组总胆固醇和低密度脂卵白胆固醇水平较胰岛素组更低，总胆固醇在药物干涉16周和40周时，两组有显著性差别（16周为-0.52±0.98mmol/L vs.  0.07± 0.95mmol/L，P=0.0339；40周为-0.50±1.14 vs.  0.23±1.03，P=0.016）。

图3. 艾塞那肽与胰岛素两组受试者52周总胆固醇与低密度脂卵白胆固醇的转变对照

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艾塞那肽与胰岛素两组受试者炎性指标的对照

至治疗52周时，艾塞那肽与胰岛素组8-OHdG较基线离别下降2.45±0.74和2.00±0.75ng/dl，与基线比拟均有统计学差别（P<0.01），但两组之间无统计学差别（P=0.058）；两组NT-proBNP离别较基线水平降低103.55±39.47和84.11±27.95pg/ml，与基线比拟均有统计学差别（P<0.01），但两组之间无统计学差别（P=0.065）。Irisin在基线时两组无差别，治疗至52周时均显着升高，Irisin在艾塞那肽组转变更显著，两组与基线比拟转变离别为26.01±7.86 vs.  24.91±8.65pg/ml，均有统计学差别（P<0.01），但组间无统计学差别（P=0.665）。

该研究显露，干涉52周后两组HbA_1c无显著性差别，艾塞那肽组BMI降低显着(P<0.05)，总胆固醇和低密度脂卵白胆固醇水平旦显降低，颈动脉内膜中层厚度平均值显着降低（P<0.05）。相关性剖析发现胰岛素组颈动脉内膜中层厚度与低密度脂卵白胆固醇成正比，与纤维卵白原成正比，提醒动脉硬化与血脂升高、炎性因子激活有关。提醒艾塞那肽干涉2型糖尿病改善颈动脉内膜中层厚度有效，这种对心血管的珍爱感化不依靠于血糖水平的降低，或者与血脂及炎性因子改善有关。

该项研究发现，每日两次艾塞那肽治疗组52周后比胰岛素治疗更显著地降低了2型糖尿病患者的颈动脉内膜中层厚度。艾塞那肽每周一次治疗18个月的前瞻性研究也发现2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度改善^[5]。艾塞那肽可以改善动脉粥样硬化或者的原因是因为其按捺巨噬细胞向泡沫细胞改变，刺激其改变为M2型巨噬细胞，从而按捺巨噬细胞浸润造成的斑块形成^[6]。在ApoE基因敲除糖尿病小鼠中，GLP-1受体感动剂能够经由珍爱内皮细胞功能，削减血管黏性因子的表达，提高斑块的不乱性^[7]；而在ApoE基因敲除非糖尿病小鼠中，GLP-1受体感动剂也能够经由按捺斑块发生、珍爱内皮细胞功能和提高斑块不乱性来削减心血管事件的发生^[8]。艾塞那肽的降糖结果在比来的调集剖析中也有证实——与抚慰剂比拟，艾塞那肽能有效降低T2DM患者的HbA_1c(5μg为-0.61%，10μg为-0.83%)^[9]。在该研究中艾塞那肽组与门冬胰岛素30组患者的HbA_1c掌握并没有显著差别，然则艾塞那肽干涉52周后的颈动脉内膜中层厚度与胰岛素组对照显着变小，且两组有显著性差别（P<0.05），提醒艾塞那肽治疗可改善2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度，改善糖尿病的血管并发症的发生和进展，且自力于其降糖感化之外。

该项研究在经由52周药物干涉后，胰岛素组患者体重平均增加1.58kg，10个月时体重平均增加最大为1.86kg。而艾塞那肽组患者体重平均下降2.21kg，9个月时体重平均下降最大为3.39kg，两组受试者体重的降低在4周时就已经有显著差别，均提醒艾塞那肽在改善体重方面显著优于胰岛素。

该研究发现，与胰岛素组比拟，艾塞那肽干涉能够降低总胆固醇和低密度脂卵白胆固醇，但高密度脂卵白胆固醇和甘油三酯未显现显着改变。

此外，与胰岛素比拟，艾塞那肽组8-OHdG降低更显着，8-OHdG是DNA氧化应激的标记物，和动脉粥样硬化风险增加有关^[10]，提醒艾塞那肽在预防T2DM患者动脉粥样硬化进展方面有潜在的感化。

总结

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