一文梳理三阴性乳腺癌精准治疗三大问题 | 东方肿瘤精准医学论坛

➤TNBC约占所有乳腺癌病理类型的15-20%，其中30-40%的TNBC可发展为转移性乳腺癌。TNBC多发生于绝经前年轻女性（<50岁）。

➤相较其他类型的乳腺癌，TNBC侵袭性强，早期复发率高，内脏转移率高，预后较差。

➤TNBC对内分泌治疗及靶向治疗不敏感。

➤化疗是三阴性乳腺癌患者主要的全身治疗手段。

➤早期足够强度的化疗方案可尽量降低复发机会。

TNBC是一组在形态学上具有高度异质性的肿瘤，以浸润性导管癌为主，还包括一些特殊的组织学亚型，如化生性癌、髓样癌、分泌型癌、腺样囊性癌等。虽然从免疫表型上这些肿瘤均为TNBC，但是形态学及预后确有着非常大的差别。

➤术后辅助治疗、新辅助治疗，EC-wP或双周密集化疗是优选。

➤三阴性乳腺癌存在一定的DNA损伤修复障碍，提示三阴性乳腺癌对于铂类这种作用于DNA的药物较为敏感，铂类药物在TNBC治疗中的地位越来越重要。

➤铂类联合方案是复发及转移性TNBC的有效选择。

三阴性乳腺癌临床和病理异质性大，进一步分子分型和个体化治疗是未来趋势。

2011年，Lehmann等对587例TNBC的21组基因表达谱数据进行聚类分析，发现TNBC可进一步分为以下6个亚型：基底样型1（BL1）、基底样型2（BL2）、间充质型（M）、间充质干细胞型（MSL）、免疫调节型（IM）和雄激素受体阳性型（LAR）。

AR拮抗剂——恩杂鲁胺

AR拮抗剂在ER阴性的乳腺癌中具有较好的前景。其主要体现在三项临床研究：TBCR C011探究比卡鲁胺在ER阴性AR阳性的晚期乳腺癌中的运用；MDV30100-11研究恩杂鲁胺在AR阳性的晚期TNBC中的运用；UCBG 12-1探究阿比特龙用于AR阳性的晚期TNBC。三项临床研究均表明AR阳性的晚期TNBC患者能从AR靶向治疗中获益。

目前关于AR 在三阴性乳腺癌中的预后价值仍不明。一些研究提示AR高表达的TNBC患者其预后较佳，与此同时，另外一些研究提示AR高表达与组织学分级和淋巴结转移相关。标准化以及临床普及AR的免疫组化检测，有助于更好地明确AR在三阴性乳腺癌中的预后价值。

PARP抑制剂

OlympiAD研究是一项比较Olaparib（奥拉帕尼）与标准化疗治疗HER-2阴性、BRCA胚系突变、转移性TNBC的III期临床试验。该研究主要终点为PFS。经过28个月随访，Olaparib组的中位PFS比化疗组长约3个月，但OS无统计学差异，两组毒性反应相似，但化疗组（卡培他滨，艾日布林, 长春瑞滨）并没有DNA损伤类药物。

EMBRACA研究是一项比较talazoparib与标准化疗治疗BRCA1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的3期临床试验，结果表明talazoparib较标准化疗组相可显著延长PFS，OS没有明显统计学差异，两组的安全性相似。

新辅助Talazoparib研究，共入组20例肿瘤≥ 1 cm ，BRCA突变（BRCA1突变16例 ，BRCA2突变4例）的患者，15例为TNBC（ER或PR<10%），5例为HR阳性、HER-2阴性患者。所有患者talazoparib单药口服6个月后再接受根治性手术。研究终点为残余肿瘤负荷[residual cancer burden (RCB)]，最终共19例患者完成了治疗并接受了手术，其中10例患者达到RCB0 。毒性方面只有1例患者出现4级的血小板减少，其它副作用可耐受。

免疫治疗

对于既往治疗失败的转移性三阴性乳腺癌，治疗选择有限。近来研究发现，三阴性乳腺癌的浸润免疫细胞中 PD-L1 表达水平较高，因此免疫治疗可能是一种有效的治疗策略。

多中心非随机IB期研究KEYNOTE-012已经证实了细胞程序性死亡蛋白-1（PD-1）免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗对进展期三阴性乳腺癌患者的安全性和抗肿瘤活性。

IMpassion130是一项国际随机双盲安慰剂对照的 3 期研究。共入组了902例不可手术的局部晚期或者转移性的三阴性乳腺癌患者，随机接受Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇或白蛋白紫杉醇单药治疗。

其结果表明，免疫联合化疗治疗组患者的中位无进展生存期得到了显著的延长（7.2个月 vs 5.5个月），1年生存率得到提升（23.7% vs 17.7%）。

PD-L1阳性患者接受Atezolizumab显示出了较好的疗效，中位无进展生存期延长（7.5个月 vs 5.0 个月），1年生存率得到提升（29.1% vs 16.4%），改善的效果比在总体人群中更加显著。

最令人鼓舞的是，在PD-L1阳性的患者中的首次中期分析就已显示患者的中位生存期从15.5个月延长至25.0个月，延长近10个月。

尽管从临床试验的角度现有数据尚不成熟，但其结果已经显示出了PD-L1阳性患者的明确获益，这是既往针对三阴性乳腺癌的研究中从未出现过的突破。

新辅助治疗

除了针对晚期转移性三阴性乳腺癌以外，免疫治疗目前也在尝试是否能用于早期乳腺癌的术前辅助化疗。

2期临床试验I-SPY 2显示，在HR+HER2-患者中，联合免疫治疗组患者肿瘤完全缓解率明显优于紫杉醇单药组（联合免疫新辅助组34.2%VS13.6%单药紫杉醇组）。TNBC患者也具有同样的肿瘤完全缓解优势（联合免疫新辅助组62.4%VS22.3%单药紫杉醇组）。

联合治疗

TOPACIO 试验是一项评估PARP1/2抑制剂尼拉帕利联合PD-1单抗帕博利珠单抗用于治疗转移性三阴性乳腺癌的安全性及有效性的研究。结果显示，在晚期三阴性乳腺癌患者中，联合使用药物尼拉帕利和帕博利珠单抗比两种药物单独使用更有效。抗血管生成联合PD-1单抗的研究也正在进行中。