饶慧瑛：跟踪非酒精性脂肪性肝病的临床试验-药物分类

北京大学人民医院， 北京大学肝病研究所

[原文来自：www.ii77.com]

1  靶向炎症反应和免疫激活

1.1过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂

PPAR是一组分子受体, 包括3种PPARs（α、β/δ、γ），在肝脏、肾脏、心脏、脂肪和骨骼肌内表达，调节多种糖脂代谢过程。

▲ 贝特类降脂药

PPARα激动剂，临床已经广泛用于高甘油三酯血症的治疗，但由于这一类受体在肝外组织广泛分布，这类药物对于NAFLD没有特异性的治疗效果。

▲Elafibranor

PPARα/δ双效激动剂，能有效改善腹型肥胖患者的胰岛素敏感性，调节糖脂代谢。在一项IIb期临床试验中，与安慰剂组和80 mg/d组相比，应用Elafibranor 120 mg/d组NASH改善率更高, 肝转氨酶、血脂、血糖及全身炎症指标水平均明显降低，且无肝纤维化恶化进展。Elafibranor的耐受性良好, 并未导致体质量增加或心脏事件等不良反应，但却可引起轻微、可逆的血清肌酐水平升高。目前，相关研究正在招募NASH和NAS≥4患者进行Ⅲ期临床试验。

▲噻唑烷二酮类（TZDs）

PPARγ激动剂，作为胰岛素增敏剂在临床已广泛应用于糖尿病。有研究显示TZDs对NASH治疗有效。2项随机双盲安慰剂对照试验已证实吡格列酮能明显改善糖尿病NASH患者的脂肪变性和坏死性炎症。但在广泛临床应用中，吡格列酮出现了前列腺癌和胰腺癌风险增加、体质量增加、水滞留、骨折和心血管事件增加等不良反应。关于TZDs药物，其最佳的剂量和疗程以及安全性尚需进一步研究，至今尚缺乏长期治疗NASH及远期预后的资料。INT131是一种选择性PPARγ调节器，能剂量依赖性地降低糖化血红蛋白水平，相当于45 mg吡格列酮，但体液潴留和体质量增加的可能性减小。针对INT131治疗NAFLD的研究还需进一步开展证实。

▲Saroglitazar

PPARα/γ双效激动剂，用于治疗糖尿病性血脂异常, 尤其适用于他汀类药物无法控制的﹑由2型糖尿病引起的血脂异常和高甘油三脂血症。在临床前期研究模型中，Saroglitazar能够有效降低血脂水平并提高胰岛素敏感性。且有研究显示该药物能够明显降低NAFLD和肝活组织检查证实的NASH患者的转氨酶水平。仍需要更多的临床研究以证明该药物的临床有效性。

1.2  法尼酯X受体(FXR)胆汁酸类  

FXR是一种核激素受体，参与包括肝脏、肠道和肾脏的胆红素代谢，FXR能够调节编码胆汁酸合成的限速酶胆固醇7-羟化酶的基因表达，减少肝脂肪合成、脂肪变性和肝糖异生，增加外周胰岛素敏感性。

▲奥贝胆酸 （OCA） 

FXR激动剂，具有抗胆汁淤积活性，能够逆转肝纤维化和肝硬化，同时可降低门静脉高压。一项多中心随机双盲、安慰剂对照，针对无肝硬化、经肝活组织检查证实的NASH 患者的FLINT研究中，283例患者随机接受OCA 25 mg/d（n=141）或安慰剂（n=142）治疗72周，结果显示，OCA治疗可有效改善肝纤维化评分、转氨酶水平及患者BMI，但存在血脂异常、瘙痒和心血管等不良反应。目前,OCA仍被认为在治疗NASH方面极具前景。

▲NGM-282

NGM-282是人工合成的成纤维细胞生长因子19（FGF19）激素，消除了FGF19的潜在致瘤风险，FGF19是一种通过FXR活化转录调节的激素，可应对回肠末端餐后胆汁酸的大量涌入。目前，一项临床Ⅱ期试验研究（NCT02443116）评估了NGM-282的12周治疗周期对NASH患者的影响。

▲熊去氧胆酸（UDCA）

UDCA是一种亲水性胆汁酸，主要用于治疗原发性胆汁性胆管炎。NAFLD 引起的胆汁分泌障碍可能加重肝损伤，而UDCA具有促进胆汁分泌，拮抗疏水性胆汁酸对肝脏的毒性作用。Ratziu等研究发现，大剂量UDCA治疗NASH可明显改善患者转氨酶水平、血清纤维化标志物，但并不能改善肝组织学，这可能与UDCA与FXR间亲和力较差或者拮抗FXR作用有关。

▲MGL-3196

肝甲状腺激素受体β（THRβ）是T4的受体，被激活后能促进胆固醇代谢和胆汁排出，MGL-3196作为THRβ激动剂，不仅能改善血脂异常，也能降低肥胖小鼠的肝脂肪变。

2  靶向脂质代谢和胰岛素抵抗

2.1调脂药物

▲Aramchol

Aramchol是一种新型合成的脂质分子，包括2种天然成分：胆酸（胆汁酸）和花生酸（饱和脂肪酸）。在高脂饮食动物模型中，Aramchol能显著降低肝脂肪含量。体外实验显示，Aramchol能够抑制70%~83%的脂肪酸合成限速酶的活性，从而增加脂肪酸合成，减少甘油三酯和脂肪酸酯在肝内的储存。一项纳入60例肝活组织检查证实为NAFLD患者（仅有6例NASH患者）的双盲安慰剂对照试验，将60例患者随机分配为Aramchol 100 mg/d治疗组、300 mg/d治疗组以及安慰剂组（每组20例）治疗3个月。研究表明，应用300 mg/d Aramchol能够减少肝脂肪含量。经过3个月的随访，Aramchol是安全可耐受的，且肝脂肪含量的减少呈剂量依赖。

▲他汀类

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，主要是通过竞争性抑制肝脏内合成胆固醇的限速酶活性，减少或阻断内源性胆固醇合成，从而减少肝内胆固醇合成，降低血浆总胆固醇水平。他汀类药物能降低NAFLD患者胆固醇水平，但对肝脏纤维化的影响尚不清楚。辛伐他汀并不能改善肝组织，而依替米贝能改善纤维化，但其疗效及安全性尚需进一步研究。他汀类临床适应证主要是降血脂，因此适用于NAFLD合并高脂血症的患者，但是NAFLD相关的失代偿期肝硬化应避免使用。

▲乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂

ACC是调节丙二酰单酰辅酶A转化为乙酰辅酶A过程的关键酶，ACC能够通过刺激脂肪合成抑制脂质氧化而储存脂肪，因此ACC抑制剂GS-0976能够降低肝脂肪水平。一项关于GS-0976的12周临床试验中，10例NASH患者每天接受20 mg GS-0976的治疗，结果显示肝脂肪含量由15.7%下降至9%，肝纤维化程度由3.4 kPa下降至3.1 kPa。

2.2  降糖药

▲胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂

GLP-1是一类激素，属于肠促胰岛素类蛋白质，由回肠末端和结肠近端的L细胞分泌，除了刺激胰腺引起β细胞增殖和增强胰岛素合成，GLP-1还能作用于消化道其他部分及肺、肾脏和中枢神经系统的受体，抑制食欲，延迟胃排空增加肝脏糖吸收，促进胰岛素分泌，同时抑制α细胞释放胰高血糖素。GLP-1呈葡萄糖依赖性降血糖，有效避免了严重低血糖的发生，是2型糖尿病具有广泛应用前景的药物。一些Meta分析结果显示了该药物对NASH患者具有显著的积极作用, 包括能降低血清ALT水平, 改善肝脂肪含量及纤维化。由于此类药物具有减重效果, 故其极有望用于NASH和代谢综合征的治疗。一项纳入52例受试者以评估GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）治疗NASH的安全性和有效性的LEAN研究中，受试者随机接受利拉鲁肽1.8 mg/d或安慰剂治疗48周（每组n=26），研究结果显示，利拉鲁肽组约39%的患者NASH改善而无加重纤维化，而安慰剂组仅有9%（P=0.019）。利拉鲁肽组仅有9%的患者进展为纤维化，而安慰剂组发生率高达36%（P=0.019）。研究结果显示利拉鲁肽极有望成为一种可行的NASH治疗药物。

▲二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂