李婕：亚洲地区非酒精性脂肪性肝病的流行病学特点

1  亚洲地区NAFLD研究概况

过去HCV慢性感染是美国肝移植的首要原因。但自2014年直接抗病毒药物应用以来，慢性HCV感染的负担开始下降，而NASH的流行率迅速升高。据美国Cedars-Sinai医学中心最新研究报道，截至2016年，NASH已成为美国肝移植登记和肝移植手术的第2位因素，而NASH是女性肝移植的首要原因，是男性肝移植的第二大原因。随着亚洲国家生活方式（多坐少动）和饮食结构（高脂肪、高热量膳食结构）的改变，使得NAFLD相关的代谢危险因素增加，从而导致NAFLD流行情况、相关经济负担及其对患者生活质量的影响也日益严峻。

近年来，亚洲地区关于NAFLD的流行病学研究日趋增多。通过检索Pubmed、Embase等数据库，发现亚洲地区1999年-2017年间NAFLD的相关研究主要集中在2005年以后发表，占所有研究数量的89%，且大多数研究来自韩国、中国和..。2007年，亚太地区NAFLD工作组（APWP-NAFLD）发布了首部亚太地区NAFLD评估和管理指南。该指南对于亚洲地区NAFLD的流行情况、自然史、危险因素等进行综述，并明确了NAFLD的诊断、评估和管理建议。2017年亚太协作组根据新证据适时修订指南，新指南修订了包括NAFLD的诊断、筛查、评估以及治疗等多方面的内容，同时由于儿童和青少年NAFLD发病越来越普遍，以及亚太地区的慢性病毒性肝炎高流行情况，该指南首次明确了这两类特殊群体——儿童/青少年和合并慢性病毒性肝炎患者（乙型、丙型肝炎）的管理推荐意见。该指南对于临床医生在NAFLD诊断、治疗、筛查和随访中做出合理决策具有一定的指导意义。

2  亚洲地区NAFLD患病率

NAFLD在全世界一般人群的患病率为25.24%［95%可信区间（CI）： 22.1~28.65］，其中中东（31.79%，95%CI： 13.48~58.23）及南美地区（30.45%，95%CI： 22.74~39.44）患病率最高，非洲最低（13.48%）,亚洲地区患病率为27.37%（95%CI： 23.29~31.88），明显高于北美地区24.13%（95%CI： 19.73~29.15）。亚洲人口众多且分布不均，经济文化水平、生活方式等存在明显的地域差异，从而导致亚洲不同地区NAFLD的患病率差异较大，而且患病率差异与诊断方法、年龄、性别和种族相关。亚洲一般人群的NAFLD患病率为：香港地区27%，韩国、..、..地区为15%~45%。南亚地区的NAFLD患病率在16.6%~87.0%，但大部分研究来自印度；印度NAFLD患病率为5%~28%，尼泊尔为17%。荟萃分析显示，伊朗的NAFLD患病率为33.9%（95%CI： 26.4~41.5）。东南亚地区患病率相对较低，如：马来西亚NAFLD患病率为22.7%，而菲律宾仅有12.15%。笔者对亚洲一般人群的NAFLD患病率进行荟萃分析，研究纳入来自亚洲13个国家/地区的190个研究,共1 908 740人，结果显示一般人群中NAFLD患病率为29.18%(95%CI: 27.83~33.58)。

与西方国家不同，亚洲一般人群中，15.2%~27.4%的非肥胖人群中存在NAFLD。这部分BMI并未达到肥胖标准的NAFLD患者，被称为“瘦人脂肪肝”（Lean NAFLD, BMI＜25 kg/m2）。Lean NAFLD分布存在较大的地区差别，美国的患病率仅为7%，而亚洲高达19%。香港的研究发现，NAFLD患者队列中41.5%为Lean NAFLD，15.5%的患者BMI低于严格的亚洲特异性BMI界定值（23 kg/m2）。

近年来，我国NAFLD患病率呈逐年增长的趋势，2005年-2011年间患病率为15.0%（6.3%~27.0%），2013年患病率为20.09%（17.95%~22.31%），其中男性患者为24.81%（21.88%~27.87%）, 女性患者为13.16%（11.33%~15.11%）。最近，北京大学魏来教授参与的一项国际多中心研究，依据8个国家（中国、法国、德国、意大利、..、西班牙、英国、美国）成年人肥胖和2型糖尿病患病率的数据，建立了用以评估NAFLD和NASH进展的Markov模型。利用该模型预测2016年-2030年，随着人口增加和老龄化，所有国家的NAFLD将会出现中等程度的增长（0~30%），NASH的患病率将增加15%~56%，其中城市化导致我国增长最高，而人口萎缩导致..增长最低。该研究预测，中国NAFLD患者将从2016年的246.33万人增长至2030年的314.58万人，增长幅度高达29.1%。同时由于我国患者在所有参与国家中平均年龄最小，这意味着虽然我国患者近期终末期肝病发病率相对较低，但随着人口老龄化，预测未来几十年NAFLD的疾病负担将大幅增加。而且，在我国一般人群中，肥胖和糖尿病的增加明显晚于美国和欧洲国家，终末期肝病发病率和病死率增加带来的影响相应滞后。因此，如果我国的肥胖水平继续发展到当今美国的水平（约30％的成年人患有肥胖），我国NAFLD的疾病负担会更加严重。

然而，尽管受限于抽样变异性，肝活组织检查仍是NASH诊断的“金标准”，并且是唯一可区分非酒精性脂肪肝和NASH的可靠方法。但在亚洲诸多地区受到肝穿刺条件的限制，NASH的患病率尚不清楚，有报道称NASH患病率在2%~3%，我国一般人群NASH患病率在1.9%~2.2%。

3  亚洲地区NAFLD发病率

在亚洲甚至世界范围内，关于NAFLD发病率的研究较少。据报道，NAFLD在全球一般人群的发病率为30/100 000~1000/100 000，亚洲的年发病率在3%~5%。Younossi等对1989年-2015年全球NAFLD的发病率进行分析，来自亚洲（中国和..）的少量研究表明NAFLD的发病率为52.34/1000人年（95%CI：28~97）。斯里兰卡一项研究对778人随访7年，338（43.4%）人发展为 NAFLD (年发病率为6.2%)。我国的一项前瞻性研究，2005年-2011年共纳入15 791例非NAFLD患者，在51 652人年的随访期内，新发NAFLD病例为3913例（24.78％），合并MS患者的NAFLD发病率（55.36％）明显高于非MS患者（22.40％）。我国最新研究显示，基线非NAFLD的512例患者随访6年，NAFLD发病率为36.7%（188/512, 年发病率为6.1%）。尽管由于研究群体、诊断方法和随访时间的不同，亚洲地区NAFLD发病率的数据差异较大，但是已有的数据均显示NAFLD患者每年以惊人的速度在增加, 加上已有的庞大患者群，亚洲地区NAFLD的流行情况已经不容忽视。

4  亚洲地区NAFLD发病的危险因素

在亚洲人群的研究中，明确与NAFLD发病相关的危险因素有：年龄、性别、糖尿病、胰岛素抵抗、BMI、肥胖和MS，以及不健康的生活和饮食方式等，其中营养过剩和胰岛素抵抗是NAFLD发病的主要危险因素。糖尿病的血糖控制不良更是与NAFLD疾病进展和纤维化严重程度相关。NAFLD的患病率与年龄和性别密切相关。香港地区的研究表明：30岁之前一般人群中NAFLD患病率仅为14%，随着年龄的增长，患病率明显增加。男性的患病率几乎在各个年龄阶段均高于女性，在50岁之前，女性患病率仅为12%~16%，男性患病率是女性的2倍，但50岁之后女性患病率明显增加，绝经后女性的患病率显著高于男性。尽管亚洲人群使用不同的BMI界定肥胖，肥胖仍然是NAFLD发病的重要危险因素。不健康的饮食和久坐的生活方式也在NAFLD发生、发展过程中发挥重要作用。..一项基于社区水平的研究表明，定期运动可以预防NAFLD，在饮食习惯不健康的患者中，NAFLD的患病率增加。

此外，在亚太地区也发现了NAFLD发病的其他危险因素，包括甲状腺功能减退、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停、垂体机能减退症和性腺机能减退等。对阻塞性睡眠呼吸暂停的荟萃研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停可以将NAFLD的风险增加至2~3倍，并且这也增加了NASH和晚期肝纤维化的风险。肠道微生态、基因变异及表观遗传改变对NAFLD易感性的影响也引起众多学者的关注。PNPLA3基因是目前研究较多的NAFLD易感基因，PNPLA3基因变异增加了亚洲人群NAFLD的患病率。而且，PNPLA3 rs738409 GG基因型普遍存在于非MS的NAFLD患者，从而在一定程度解释了合并低代谢风险的亚洲人群依然有较高的NAFLD患病风险。与超重/肥胖的NAFLD患者相比，Lean NAFLD患者TM6SF2基因表达增强，该基因可增加NASH和纤维化的风险，但对于心血管事件发挥保护性作用。

5  亚洲地区NAFLD并发症流行情况

2型糖尿病、高脂血症、高血压、MS、中风、慢性阻塞性肺疾病、冠心病是已知的NAFLD常见的代谢相关肝外并发症。此外，其他一些并发症如结直肠腺瘤、慢性肾脏疾病、骨质疏松等报道也日见增多。大型的亚洲研究表明NAFLD患者罹患结直肠腺瘤风险比非NAFLD患者高1.5倍，其相关性在NASH患者尤为明显。来自韩国的研究均证实，NAFLD是慢性肾病发生的独立危险因素。肝活组织检查证实的NASH患者发生慢性肾病的风险更高。但由于慢性肾病有多种病因，需要进一步对与NAFLD特异性相关的肾损伤表现类型进行分类研究。另有韩国研究提出，NAFLD女性患者骨密度较非NAFLD的女性患者骨密度降低。

6  亚洲地区NAFLD的预后和病死率

肝纤维化是NAFLD最重要的预后因素，与肝脏相关预后和死亡相关。亚洲NAFLD患者肝纤维化/肝硬化的发生率较西方国家低。在香港地区，3.7%的NAFLD患者发生肝纤维化/肝硬化；中国大陆研究表明：经肝活组织检查证实的肝硬化患病率为1.97%~2.97%；印度NAFLD患者肝硬化发生率为2%；2.1%的..NAFLD患者有明显的纤维化。需要引起重视的是，在亚洲人群中高发的特殊类型Lean NAFLD中，50%的患者存在肝穿刺证实的NASH，这个比例明显高于在一般人群中的报道。

NAFLD相关HCC的累积发生率因研究人群而异，进展期肝纤维化/肝硬化患者5年病死率为7.6%，大规模人群随访5.6年的HCC累积发生率仅为0.25%，而糖尿病和肥胖患者的发生率可增至10倍以上。NAFLD患者相关HCC的发病率在..为0.25%，香港地区为0.65%。香港地区NAFLD患者平均随访4年后，相关HCC的患病率为0.33%（3679人年）。目前普遍认为，亚洲地区较低的NAFLD相关HCC发生率，与该地区肥胖流行率较低相关。

NAFLD不仅会向肝硬化甚至肝癌等终末期肝病进展，还会伴有或加剧机体代谢紊乱、促进糖尿病、冠心病等疾病的发生、发展，导致MS相关肿瘤及心脑血管事件的高发。

肥胖和2型糖尿病会使所有恶性肿瘤的风险增加2倍，尤其是那些与胰岛素抵抗相关的恶性肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、胰腺癌和食管腺癌等。NAFLD患者的病死率相比于普通人群有所增加，其标准化死亡比在1.34~2.60。NAFLD患者肝病相关的死亡风险明显增加，特别是经病理证实的NASH患者。但在NAFLD患者死亡原因中，最为常见的是心血管疾病和恶性肿瘤，肝脏相关性疾病仅占第3位。

7  存在的问题及展望

寻找敏感、有效的NAFLD诊断方法是目前亟待解决的临床问题。影像学检测是目前临床上最多使用的诊断手段，相较NAFLD影像诊断的“金标准”——磁共振，腹部超声的应用更广泛，且更廉价，但其灵敏度有限，当脂肪变性＜20%或BMI较高时，无法可靠地检测脂肪变性。腹部超声虽可准确诊断中度和重度脂肪变性，但在较大规模的流行病学筛查研究中，NAFLD在亚洲乃至全球的流行情况可能被低估。因此，当前急需开展多个领域的合作研究，开发出更好的非侵入性检测方法，用于检测、预测和监测NAFLD以及肝纤维化进展，从而更好地了解亚洲不同地区NAFLD的流行情况。

NAFLD代表了一个巨大且日益增长的公共健康问题，如果对肥胖和2型糖尿病发展不加控制，NAFLD的患病率预计将会继续增加。由于目前NAFLD缺乏有效的治疗方法，社区NAFLD筛查的需求仍存在争议，但应在高风险患者中识别进展型NAFLD，NAFLD筛查对此类患者预后的意义重大。