2018年度卒中领域十大亮点，这个必须盘它

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2018年匆匆而过，脑血管病的临床和基础研究捷报不断，世界各地的研究为征服这个人类最重要的慢病迈出了可喜的一步。盘点走过的一年，我们又见证了哪些给历史留下重要印记的研究呢？

2018年Lancet杂志刊登了来自全球疾病负担研究（GBD）的1990年~2016年全球、区域和国家卒中终身风险报告。该报告中利用全球疾病负担研究（GBD2016）数据，评估195个国家中25岁以上人群的卒中、缺血性卒中或出血性卒中终生风险，并以社会人口指数（SDI）进行分层。

报告中，主要呈现了两组重要的数据：第一组数据是全球卒中风险排行榜。全球、区域和国家的卒中终身风险数据显示，在2016年，≥25岁的人群卒中终生风险为24.9%，不同区域和国家之间存在差异。在21个GBD区域中，东亚风险最高，其次为中欧和东欧。中国人群总体的终身卒中风险和男性的风险分别高达39.3%和41.1%，在同项比较中均居于全球首位。将各国按照社会人口地理指数（SDI）进行区分，中-高指数国家居民的卒中终身风险最高，达31.3%，其次是中等指数国家（29.3%），高指数和低指数国家居民的卒中终身风险分别为23.5%和13.2%。

第二组数据是2016年与1990年的卒中终身风险对比。全球人群卒中的终生风险，从1990年的22.8%上升至2016年的24.9%，相对增加了8.9%。在全球不同区域，卒中终身风险的变化呈两级分化趋势。卒中终身风险增幅最大的是撒哈拉以南的东西部非洲地区、北非、中东部欧洲、东亚、南亚和东南亚地区。而中亚、拉丁美洲南部和热带地区、高收入亚太地区和撒哈拉以南非洲地区的风险在同一时期大幅下降。这与全球经济发展情况趋势相同。

总体而言，全球卒中风险呈现出巨大的地区差异，东亚、中欧和东欧的卒中终生风险较高，卒中防治工作仍然任重道远。

2018年，NATURE GENETIC杂志发表了一项在超过52万人的队列进行的研究，研究纳入了29项大规模研究的数据，收集了世界各地不同种族人群的DNA样品。通过全基因组关联分析（GWAS），该研究鉴定出了32个和卒中发病机制密切相关的基因，其中10个在国际研究中曾经被报道过的，而其余22个是既往未经报道的卒中相关的基因区域。

这项研究将已知的和卒中相关的基因区域数量增至32个，它们具备两个重要特点：第一个特点是与其他血管疾病相关基因相互重叠，证实了这些基因区域与其他血管病变共享遗传变异。第二个特点是这些基因区域与抗栓药物代谢的基因相互关联。这说明药物基因组与疾病的发病机制相互关联。卒中危险位点常常出现在抗血栓治疗的药物基因位点，对于卒中药物发现至关重要。

这项研究通过鉴定新的卒中变异位点提示了既往未被深入研究的卒中机制，并且提出了进一步可靠的基因功能研究和实验随访的框架。这些发现是理解卒中的遗传基础方面的一个重大进步。

急性期的再灌注治疗是缺血性卒中早期治疗最重要的原则。伴随着急性缺血性卒中血管内治疗的历史演变，再灌注领域研究的不断深入，科学家将再灌注治疗的时间窗不断拓宽，从3小时到3~4.5小时，再到6小时。在2018年，两个大型研究进一步将时间窗从6小时突破至24小时。

第一个DAWN研究是一项多中心前瞻性随机开放标签结局盲法评价（PROBE）的临床试验。研究共纳入患者206例，其中107例接受机械取栓联合标准化药物治疗，另外99例患者接受了标准化药物治疗。研究结果显示，在有效性结局方面，90天mRS评分和神经功能独立（mRS≤2）概率，取栓组都显著优于对照组。对于发病距离最后正常时间6~24小时且伴有临床与影像不匹配的急性缺血性卒中患者，取栓术联合标准治疗相比标准治疗，改善其90天功能结局。

第二个大型研究是由斯坦福大学发表的灌注图像下选择发病6~16小时机械取栓研究（DEFUSE 3研究）。研究将入组患者随机分配至血管内血栓切除术组和单纯药物治疗组，其中取栓组92例，标准化药物治疗组90例。结果发现，与药物治疗组相比，取栓组患者随访90天后的改良Rankin量表评分显著改善。此外，取栓组患者实现再灌注及再通者的比例均更高。就安全性而言，两组症状性颅内出血发生率并无显著差异，死亡率有降低趋势。

这两项大型临床研究为拓宽血管内血栓切除术在卒中患者中应用的时间窗提供了最新证据支持。基于这两项研究结果，在2018年2月美国心脏病学学会更新的急性脑血管病治疗指南中对于机械取栓增加了新的推荐意见。

第三代组织型纤溶酶原激活剂替奈普酶(TNK-tPA)相比于阿替普酶（rt-PA）具有更长的半衰期和更强的纤维蛋白结合特异性，是近些年备受关注的新型溶栓药物。尽管TNK-tPA具有临床应用更便捷，但能否将它应用于急性缺血性卒中的临床治疗，仍需要临床试验的验证。

EXTEND-IA TNK研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点研究。研究纳入了颈内动脉、基底动脉或大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者，患者发病时间为0~4.5小时，卒中前改良Rankin评分（mRS）≤3分，无静脉溶栓禁忌证。研究结果显示，与阿替普酶0.9 mg/kg相比，替奈普酶0.25 mg/kg静脉溶栓可以带来初始血管造影时更多的再灌注，并且安全性与阿替普酶相当，可以作为血管内治疗之前替代阿替普酶的有效药物。

在多项临床TNK实验宣告失败之后，EXTEND-IA TNK研究的胜利大大增加了研究者对新型溶栓药物应用的信心。新型溶栓药物的临床应用将使院线急救更加便捷，给患者带来更多获益机会。

尽管再灌注治疗时间窗的扩大给更多的患者带来健康的机会，但是再灌注治疗针对的都是中重度残疾的患者，对于轻型卒中患者是否有效仍然是个悬而未决的问题。2018年，发表了评价轻型卒中患者溶栓有效性的PRISMS试验，研究在32个月内纳入313名患者。该研究提示相比口服阿司匹林，静脉tPA溶栓治疗并不能改善轻型非致残性卒中的90天功能预后，并有更高的症状性颅内出血风险。本研究结果进一步支持溶栓治疗并不能使轻型、非致残性卒中患者的功能获益。

相比之下，对于非致残缺血性脑血管病患者，抗血小板治疗高歌猛进，取得了一项又一项循证医学证据的支持。2018年发表了轻型卒中和高危TIA患者的双重抗血小板治疗的POINT研究。POINT试验选择发病12小时内的轻型卒中和高危TIA患者，评价阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林相比的有效性和安全性。抗血小板治疗选择问题上，POINT研究得到了与2013年CHANCE研究一致的结论，即氯吡格雷+阿司匹林联合治疗的获益主要发生在前21天，超过了主要出血风险。治疗期间主要出血风险是持续存在、且较低的。

2018年，循证医学（EBM）概念的提出者Gordon Guyatt教授在BMJ上发表题为“评估氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗对预防急性轻型缺血性卒中或TIA患者卒中复发和出血事件的有效性和安全性”系统评价和meta分析。系统评价共纳入3项研究，FASTER、CHANCE和POINT，共计10447名患者。研究的主要结论是：在双抗治疗开始后21天内，甚至可能10天内，停用双抗治疗可最大限度地提高治疗效益并最大限度地减少危害。

基于此项系统评价，BMJ同期发表了BMJ临床指南快速推荐意见，推荐对于急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，应在症状发作后24小时内尽快给予氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，并且持续治疗10天~21天。两条快速推荐的核心证据来源于CHANCE研究：对于高危TIA和轻型缺血性卒中，建议在发病24小时内启用阿司匹林加氯吡格雷的双重抗血小板治疗；对于高危TIA和轻型缺血性卒中，建议双重抗血小板治疗的时间是10天~21天，而不要超过21天。依据GRADE证据分级，双重抗血小板治疗可降低卒中复发风险为高质量证据；21天以后继续双抗治疗为中等质量证据；21天以后继续双抗治疗额外增加中重度出血风险为高质量证据。

原因不明的栓塞性卒中（ESUS），这一新概念在2014年由Robert G.Hart教授等专家首次提出。他们同时提到，栓子来源可能是源自低危/隐匿心脏来源，静脉来源的反常性栓塞或主动脉弓、颈动脉、脑动脉的非闭塞性斑块。

2018年6月，Robert G.Hart教授在NEJM上发表了NEVIGATE ESUS试验结果。研究在31个国家共459个分中心纳入了7213名患者，随机划入利伐沙班组（利伐沙班15mg Qd+阿司匹林安慰剂）或阿司匹林组（阿司匹林100mg Qd联合利伐沙班安慰剂）。既往研究显示利伐沙班可以有效预防房颤患者的卒中复发，而当前试验并未观察到利伐沙班可以降低缺血性卒中复发率/全身性栓塞发生率，提示未检测到的阵发性房颤可能不是复发性卒中的主要原因。

在534名超声心动图诊断的卵圆孔未闭（PFO）患者NEVIGATE ESUS亚组分析中，发现抗凝治疗可以减少一半患者卒中的复发。结合既往的系统分析，缺血性卒中预防复发倾向于抗凝治疗，但需要进一步评价。

在所有类型的卒中中，自发性脑出血比例高达20％，目前唯一能改善功能结局的干预措施是早期强化降压。在发病最初的几个小时内，1/3的脑出血患者有血肿扩大，且与预后不良相关。影像学标记如CTA“点征”是预测血肿扩大的可能标志，大部分人认为应该药物止血，但既往研究发现止血药不仅不改善功能结局，还可能会增加下肢静脉血栓风险。

2018 年发表了英国的 Nikola Sprigg 教授的TICH-2 试验结果。TICH-2旨在探讨颅内出血患者超急性期氨甲环酸治疗能否降低血肿扩大风险及改善患者预后。共纳入发病8h内的脑出血患者2325例，其中氨甲环酸组1161例，安慰剂组1164例。尽管氨甲环酸降低了血肿扩大、早期死亡和严重不良事件，90天功能状态在氨甲环酸和安慰剂组的患者没有显著性差异。事后亚组分析的结果提示，这可能是样本量和病人的选择造成的，仍需要进一步临床试验的探索。

近年来，尽管在急性期血管再通治疗方面取得巨大进展，仍有约50％的幸存者将终身残疾。目前常用的康复手段主要是物理治疗和促康复药，其中，使用最广泛的是抗抑郁药。在临床试验评价最多的是弗洛西汀，用于新发卒中的康复治疗。

英国的FOCUS研究结果2018年发表在Lancet上，旨在探究卒中发作后2天~15天的病人，常规给予6个月的氟洛西汀（每日20 mg）治疗能否降低卒中后依赖、致残、促进患者康复及停药之后的临床改善。研究实际纳入患者3152，最终主要终点是阴性的，说明氟洛西汀能够改善抑郁，但不能改善患者临床结局，且增加了骨折的发生风险。这个结果并不支持常规使用弗洛西汀治疗卒中后抑郁和促进功能恢复。

脑血管病领域的第十个进展，是医疗质量改进第一次有了循证医学的支持证据。2018年第一个医疗质量改进的数据是来自中国的研究，这是基于过去的十年，中国医疗质量整体的进步。2018年发表了3个关于医疗质量的观察性研究数据。第一个是中国和美国医疗质量的比较，发表在JAHA杂志上，第二个是中国和印度医疗质量的比较，第三个是来自于中国的CNSR1和CNSR2卒中登记研究的数据，发表在Circulation的分册上。

2018年2月，美国AHA/ASA发布了急性缺血性卒中患者早期管理指南，明确了美国指南对医疗质量的推荐。但证据级别是中等强度证据。说明仍没有标准的RCT研究去支持医疗质量改进可以改善预后，国际上也一直在寻找这样的干预证据，直到2018年中国发表了第一个干预研究：金桥工程，发表在JAMA杂志上。

研究设计采用区组抽样RCT设计，是以医院为单位的抽样研究。从中国卒中研究网络的560家单位随机选取40家医院，其中20家接受多重干预措施，根据PDSA模式，反复强化、持续改进这些指标。另外的20家医院，根据常规医疗手段进行并记录。入组患者在18岁以上、经影像学证实为发病7天内的急性缺血性卒中，同时排除其他血管事件。

提供4种干预措施：1.提供临床路径，2.提供医疗指标操作手册，3.要求医院设专职的医疗质量协调员，4.设置质量评价和反馈信息..。每个月对干预的九项指标进行医疗质量反馈。与对照组医院相比，干预组复发率降低 26%，致残率降低28%，但是不改善死亡。采用医疗质量改进的多重干预模式，可提高基于循证医学证据的缺血性卒中医疗质量服务的复合指标，进一步降低患者1年的新发血管事件发生率和致残率，从而改善患者预后。

这是全球第一篇脑血管病医疗质量改进的随机对照试验。JAMA 杂志同期发表了两页述评，评价该研究是基于循证证据的医疗质量改进模式的最佳代表，架起了卒中医疗证据与临床实践之间的桥梁。

（文/首都医科大学附属北京天坛医院  王拥军 丁亚榕 戴丽叶 索阅）