肠道真菌变化或与酒精性肝病存在相关性

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1.什么是“肠-肝轴”

肠道和肝脏起源于胚胎发育中的内胚层，它们在解剖学和功能学上均存在着密切的联系。1998 年，马歇尔（Marshall）提出了“肠-肝轴”的概念，他认为机体在受到强烈打击后，正常肠道屏障功能将受损且肠道免疫系统的主要抗炎作用会失效，从而导致肠道细菌移位，大量内毒素吸收进入门静脉血流和体循环，激活库普弗细胞，促进促炎细胞因子释放，最终引发不可控的系统性炎症反应，正反馈加重肠黏膜损伤甚至影响远隔器官。

2.“肠-肝轴”在ALD中的作用

“肠-肝轴”在 ALD 的发展进程起着重要的作用。酒精、酒精代谢物，及酒精代谢过程中产生的活性氧会导致肝细胞氧化应激，损伤相关分子 (DAMPs)的释放，及增加肝细胞对炎症刺激的敏感性。过量饮酒也会引起肠道“渗漏”，从而导致病原体相关分子模式（PAMPs）通过肝脏的门脉系统的传递增加。

所有这些肠源性PAMPs和肝细胞源性DAMPs都会增加ALD肝脏中库普弗细胞和免疫细胞的活化机率，导致肝细胞损伤。

3.肠源性真菌PAMPs导致ALD

人类的胃肠道存在大量的微生物，这些定殖微生物被称为微生物菌群。酒精的使用导致人体和小鼠肠道菌群失调。越来越多的证据表明真菌菌群，在炎症反应、代谢紊乱以及调节细菌微生物和宿主防御中存在辅助作用。健康个体粪便样本研究显示有66种不同的真菌属，其中最常见的有酵母属、假丝酵母属和枝孢属。最近的研究表明了肠道真菌变化与不同疾病存在相关性。

1）饮酒导致肠道菌群紊乱

一篇发表在《临床研究杂志》的文章，Yang等人证明了长期饮酒会增加肠道菌群的丰度，且会造成小鼠体内真菌的糖β-1,3 -葡聚糖转移到体循环中。应用抗真菌药物可减少肠道真菌过度生长造成的菌群紊乱，从而减少β-1,3 -葡聚糖的释放和改善 ALD 。

炎症性肠病已被证实存在肠道真菌菌群失调。此外，克罗恩病中菌群的多样性也有下降，但念珠菌却过度生长（念珠菌定植也被证明会增强气道炎症）。Yang等人的研究指出，酒精依赖、酒精性肝炎或酒精性肝硬化患者的粪便标本不及常人粪便标本中的真菌物种丰富多样。酒精引起真菌菌群失调的一个显著特征是白色念珠菌相对过度生长。

2）真菌PAMPs对肝脏疾病的影响

Yang等人的研究还指出，与慢性乙型肝炎感染引起的肝硬化相比，酒精性肝硬化患者的抗酿酒酵母IgG抗体（ASCA）水平明显更高，并且ASCA血清水平与酒精性肝硬化患者的死亡率相关。持续暴露于真菌（如：酿酒酵母菌）环境可能导致酒精性肝硬化和/或免疫功能障碍。

Yang等人的研究结论支持肠道来源的真菌PAMPs可导致ALD的论点。他们发现，在骨髓嵌合体小鼠中，β-1,3 -葡聚糖通过C型凝集素受体诱导肝脏炎症。然而，除了β-1,3 -葡聚糖之外，许多其他真菌PAMPs也可以通过各种模式识别受体激活免疫细胞，例如toll样受体、Nod样受体、C型凝集素受体等。

尽管研究显示，KCs处理β-1,3 -葡聚糖导致caspase - 1和NLRP3 mRNA的上调（炎症活化的指标），但尚不明确β-1,3 -葡聚糖是单独诱导炎症体活化，还是其他信号也参与其中。但在以前的研究中表明，认为大多数情况下，炎症小体活化、caspase-1的裂解和IL-1β的分泌需要两种信号诱导。

4.总结

通过上述研究，我们可以确定的是真菌菌群对酒精引起的“肠-肝轴”紊乱的确有影响。同时大量证据也表明饮酒改变了肠道微生物群和真菌菌群的组成。

然而，肠道真菌组成的改变似乎对ALD不具有特异性，因为在其他疾病中也发现过真菌菌群发生改变。虽然人们逐渐了解了肠道微生物群(包括细菌、真菌和病毒)对健康的影响，但ALD中肠道和肝脏之间的相互作用仍没有得到全面的解析，如酒精相关性“肠漏”仅仅是酒精和/或其代谢产物在肠粘膜上作用的结果，还是肠道微生物群也参与其中？今后的研究可能会揭露出对ALD特异的微生物群和真菌菌群的更多细节内容。

参考文献：

[1]Gyongyi Szabo.Gut‐Liver Axis Beyond the Microbiome: How the Fungal Mycobiome Contributes to Alcoholic Liver Disease[J].Hepatology.2018,Vol.68(No.6)：2426-2428.

[2]Nan Qin,Fengling Yang,Ang Li, et al.Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis[J]．Nature,2014,513(7516)：59—64．

[3]Marshall JC．The gut as a potential trigger of exercise induced inflammatory responses[J]．Can J Physiol Pharmacol,1998,76(5)：479-484．