▎药明康德/报道 [本文来自：www.ii77.com]

昨日，2019年诺贝尔生理学或医学奖颁发获奖名单。William G. Kaelin传授、Peter J. Ratcliffe传授、以及Gregg L. Semenza传授因为对人类以及大多数动物的生存而言，至关主要的氧气感知通路的研究摘得殊荣。

▲William G. Kaelin传授（左）、Peter J. Ratcliffe传授（中）、以及Gregg L. Semenza传授（右）（图片起原：参考资料[1]）

获得诺贝尔奖的科学研究不只是根蒂研究方面的主要冲破，也经常滋长改变疾病治疗的立异疗法。例如客岁诺贝尔生理学或医学奖获得者James Allison传授和与本庶佑传授对免疫搜检点CTLA-4和PD-1的研究，不只直接带来了靶向CTLA-4的抗癌疗法Yervoy和靶向PD-1的抗癌疗法Opdivo，并且催生了免疫搜检点按捺剂疗法的涌现，彻底改变了癌症治疗的款式。

那么本年获得诺贝尔奖的“氧感知通路“又会或者造福哪些患者呢？今天药明康德内容团队将与读者探究这一旌旗通路带来的立异疗法。

治疗贫血的立异疗法

氧感知通路的焦点部门为HIF-1卵白，它可以激运动物细胞中多个对缺氧情况发生回响的基因，包罗VEGF，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。这些基因表达的卵白可以刺激血红细胞的生成，血管增生等生理过程，匡助机体获得更多的氧气。

▲生物体感知氧气的通路示意图（图片起原：参考资料[2]，Credit：Cassio Lynm）

靶向这一通路的立异疗法已经在治疗贫血患者方面示意出了卓越的结果。贫血患者身体中血红细胞水平不足，无法将充沛的氧气输送到身体各个部位。

在治疗贫血方面，安进公司（Amgen）生产的重组人促红细胞生成素（EPO）是一款已经有30年汗青的有效疗法。而EPO也是氧感知通路的粗俗靶点，受到HIF-1卵白的调控。近年来，多家生物医药公司已经斥地出立异疗法，经由提高HIF-1卵白的水平来调节人体对缺氧状况的回响。因为HIF-1卵白可以调控与解决缺氧状况相关的多个生理过程，包罗血红细胞的生成和铁元素的运输等等，靶向HIF-1卵白的调控剂有望获得比EPO更好的治疗结果。

▲低氧诱导因子脯氨酰羟化酶按捺剂（HIF-PHI）感化机理（图片起原：参考资料[3]）

今朝至少有6款低氧诱导因子脯氨酰羟化酶按捺剂（HIF-PHI）处于临床斥地阶段。HIF脯氨酰羟化酶经由对HIF的润饰，导致HIF被卵白酶体降解，从而降低机体内的HIF水平。它是细胞在富氧情况下降低HIF水平的主要调控机制。HIF-PHI经由按捺HIF脯氨酰羟化酶的感化，提高HIF-1的水平，从而起到缓解贫血的结果。

由珐博进（Fibrogen）、阿斯利康（AstraZeneca）和安斯泰来（Astellas）结合斥地的“first-in-class“HIF-PHI罗沙司他（roxadustat）已经在客岁12月首次在中国获批上市，治疗正在接管透析治疗的患者因慢性肾病（CKD）引起的贫血。它在本年不只又在中国获批扩展适应症，治疗无需接管透析治疗的肾性贫血患者，还在..获批上市。

此外，拜耳（Bayer）的molidustat和葛兰素史克（GSK）的daprodustat也都已经在..递交了新药申请，而Akebia Therapeutics公司的vadadustat和Zydus Cadila公司的desidustat处于3期临床斥地阶段。

▲部门HIF-PHI分子构造式（图片起原：Meodipt [Public domain]）

治疗癌症的立异疗法

在多种癌症中，因为癌细胞的敏捷增殖，平日会造成在肿瘤四周的局部供氧不足，是以癌细胞经常会提高HIF-1α卵白的表达，刺激机体的血管增生，为肿瘤供应更多氧气和养分。此外，分歧基因突变也会造成HIF-1α的表达增加，包罗致癌基因的功能获得性突变（例如ERBB2），以及抑癌基因的功能损失性突变（例如VHL和PTEN）。HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢，增殖、生存和转移，以及肿瘤血管增生互相关注。是以，按捺HIF-1卵白和其相关卵白（HIF-2α）的功能也成了抗癌药物研发的主要偏向之一。

▲HIF-1调节的与癌症相关的部门基因（图片起原：参考资料[4]）

然而，今朝还没有一款获得核准的HIF按捺剂。这一研发偏向面临的首要挑战是发现具有特异性的HIF按捺剂。另一个或者降低HIF按捺剂结果的原因是HIF卵白家眷中分歧成员的功能能够互补。例如，研究表明若是敲低HIF-1α的表达会导致HIF-2α的表达赔偿性升高。这意味着要想按捺癌症的生长，或者需要同时靶向HIF-1α和HIF-2α。因为HIF旌旗通路在刺激血红细胞增生方面的主要功能，HIF按捺剂的一个常见副感化是贫血，这也会影响它们治疗癌症患者的平安性。

今朝，特异性靶向HIF旌旗通路的抗癌疗法包罗Peleton Therapeutics公司斥地的“first-in-class“HIF-2α按捺剂PT2977。它可以特异性地与HIF-2α连系，按捺HIF-2α与HIF-1β的连系。今朝它在2期临床试验顶用于治疗与VHL相关的晚期肾细胞癌患者。默沙东（MSD）公司在本年5月斥资22亿美元收购了Peleton公司。

另一款靶向HIF旌旗通路的抗癌疗法是罗氏（Roche）公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179。这款反义寡核苷酸疗法今朝在1b期临床试验中治疗肝细胞癌患者。试验究竟表明，RO7070179可以在疾病不乱和获得部门缓解的肝细胞癌患者中降低HIF-1α的mRNA水平。

结语

除了治疗贫血和癌症以外，HIF-1α不乱剂还被用于治疗炎症性肠病。学术研究表明，HIF-2α还或者成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的新靶点。

将冲破性科学研究转化成改变患者生活的立异疗法并非易事。从珐博进创始人Thomas Neff师长建立该公司到罗沙司他在中国获批曩昔了15年。曾获得诺贝尔奖的RNA干扰（RNAi）手艺从获得诺奖到第一款RNAi疗法降生也花去了12年。我们等候“氧感知通路”获得诺贝尔奖的新闻，可以促进基于这一通路的立异疗法的斥地，为患者早日带来新的治疗选择。

本文题图：Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https://www.flickr.com/photos/atbaker/8459286843), via Flickr

参考资料：

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