|必读|科学家揭秘线粒体和炎症反应提供帕金森诊疗新思路

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帕金森病和阿兹海默症等神经退行性疾病给社会和家庭带来了极大的精神和经济负担。虽然这些疾病的临床症状和受损细胞不尽相同，却有一些共同特征，例如炎症反应和受损线粒体的清除障碍。

这些改变是否存在关联？与疾病的前因后果关系仍有待进一步研究。

《自然》刊发了Sliter等人一项研究成果，研究人员发现了与帕金森病相关的一些基因改变，证实消除受损线粒体（又称线粒体自噬）的细胞内过程和炎症之间的关系。

被泛素标记的细胞器是细胞清除的目标，PINK1/parkin可与泛素相结合，协助线粒体自噬过程。其中无功能的线粒体片段被迅速分隔成一个膜泡，当它与溶酶体融合时就会发生降解。

基因突变导致PINK1或parkin表达异常与帕金森病早期发病密切相关，有证据表明，若不能及时清除受损线粒体，帕金森患病风险将增加。

然而，实验发现，这些蛋白表达异常的小鼠并不会出现在的人群中观察到的症状，如多巴胺能神经元死亡导致的运动障碍。高水平炎症反应作为帕金森病的典型症状，也未出现在这些动物实验中。

PINK1或parkin的表达减少对动物的影响微乎其微，这让研究人员十分震惊！

长期以来的观点是：清除受损的线粒体在保护细胞免受氧化损伤中起着关键作用。受损线粒体对细胞来说是一种严重威胁，线粒体破裂可能释放活性氧(ROS)，导致细胞损伤。

受损线粒体可释放出线粒体DNA，这些DNA进入细胞质将会引发炎症反应。这也引发思考：对于帕金森病，在协助线粒体自噬中起关键作用的，更可能是免受炎症损伤，而不是抗氧化损伤。

研究人员为了研究PINK1/parkin功能缺失对小鼠的影响，使小鼠保持高水平线粒体应激反应。一种方法是通过运动使小鼠精疲力尽，另一种方法是通过基因改造，导致小鼠体内大量线粒体DNA突变。

根据以往的研究， 与正常小鼠相比，缺少parkin的大龄突变小鼠多巴胺能神经元数量要少很多，且这些小鼠出现的运动异常与帕金森患者类似。

当研究人员激发缺乏PINK1或parkin的动物线粒体应激时发现：血液中炎症细胞因子的水平比对照组高很多。

然而，研究人员发现，若小鼠缺少STING蛋白，且同时缺少PINK1/parkin时，炎症细胞因子的表达不会因为线粒体应激而增加。这表明，需要用STING来驱动由这种应激介导的炎症反应。

此外，对于缺少parkin的大龄突变小鼠来说，STING的缺失可防止其出现运动障碍和神经元丢失。研究人员推测，依赖STING的炎症反应可能与其他神经退行性疾病(如阿兹海默症)类似。

也许有一天，选择性地抑制依赖STING的炎症治疗药物将被用于预防或治疗这类疾病。

监测血液中线粒体DNA水平来及早发现线粒体自噬的异常，或跟踪依赖STING的炎症细胞因子的表达，将有望实现这类疾病的早期诊断，甚至在症状出现之前评估帕金森病的患病风险也将成为可能！

总之，这项研究为改善帕金森病治疗提供了全新思路和途径。

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