流感临床诊治的进步和不足：1918年流感大流行后的一百年

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今年是1918年致命性甲型流感H1N1全球大流行的一百年，当时全球约有5千万人死亡。当时没有建立全球流感监测系统，尚未分离到流感病毒，也没有流感疫苗，流感的预防和控制受到限制。在20世纪30年代流感病毒分离之前，流感的诊断检测无法获得，因此新闻报道呼吸道疾病和相关死亡人数增加可以预测流感病毒的传播。1952年，WHO全球流感监测网建立，协调监测、疫苗的开发和流感疫苗株的选择为此做出了巨大贡献。

1957年甲型流感H2N2流行期间，流感疫苗开发获得成功。1918年时流感的预防和控制主要依赖非药物措施，包括隔离观察、禁止公共场所聚集、关闭学校和佩戴口罩等。直到1968年甲型流感H3N2流行期间才有了抗病毒药物，治疗继发性细菌感染的抗生素还未发现。除了补充氧气外，器官支持护理策略直到20世纪50年代中期才出现。虽然流感监测和流感疫苗可用性方面的进展越来越有效，但对季节性流感疫情和流感大流行的临床反应仍存在较大的不足。

2009年甲型流感（H1N1）全球流行，快速抗原检测敏感性低，假阴性结果较多。照顾住院患者的临床医生通常不得不等待至少一天的逆转录酶 - 聚合酶链反应检测结果。近期，基于分子生物学的诊断方法检测上呼吸道流感病毒核酸的敏感性和特异性都很高，已经可以在门诊和住院场所中使用。但是，临床中使用的分子检测方法无法区分季节性甲型流感病毒与动物源性新甲型流感病毒，并且不能特异性地鉴定下一次大流行性病毒。临床医生需要与公共卫生实验室密切合作，以监测收集的数据。基于下一代测序技术测试的开发可以促进更准确和及时地鉴定抗原漂移的季节性流感病毒、新型甲型流感病毒和已知对抗病毒药耐药有标记的病毒。但最终是否会改善健康结果还需要确定。

目前，流感的抗病毒治疗关键在于早期使用神经氨酸酶抑制剂（NAIs）单药治疗。随机临床试验（RCTs）显示，与安慰剂相比，在症状出现后2天内开始用NAI奥司他韦治疗的无并发症流感患者，其发热和疾病持续时间缩短。一项涉及成人的随机对照试验和一项针对高危儿童和成人的观察性研究的meta分析显示，NAI治疗降低了门诊患者的住院风险。然而，纳入NAI治疗RCT的住院患者与安慰剂相比已经证明存在问题，并且在确定最佳终点方面存在挑战。一项来自29234名住院患者（86％经实验室确诊的甲型H1N1流感病毒感染）的观察数据的meta分析报告了NAI治疗成人的生存获益。然而，并非所有关于NAI治疗的观察性研究都报告了住院流感患者的获益，并且对证据的强度和NAI的整体有效性存在分歧。

在抗病毒治疗期间或治疗之后，偶尔可以出现流感病毒对抗病毒药物产生耐药，尤其是在严重免疫功能低下的患者中。2007至2009年即已发现奥司他韦耐药的甲型流感病毒（H1N1），季节性甲型流感病毒，偶尔检测到奥司他韦耐药。鉴于广泛流行的流感病毒具有对所有NAI具有耐药性的潜力，需要新的和更有效的抗病毒药物以及快速检测耐药病毒。与NAI不同的、具有不同作用机制的抗病毒药物不仅可以治疗NAI耐药病毒，还可以对易感流感病毒进行联合治疗。然而，确保进行早期抗病毒治疗可能具有挑战性：美国去年冬天报告了NAI短缺。因为在疾病发作后很快开始NAI治疗时，临床获益最大，所以必须提供足够的抗病毒药物保证在严重流感大流行中可以立即大规模分发。为了促进早期治疗并帮助缓解急诊科和诊所的患者激增，分发可能需要诸如发在诊所，药店、学校或其他社区环境中提供抗病毒药物。努力指导临床医生和公众关于早期抗病毒治疗的临床获益是至关重要的，包括那些有高风险流感并发症的人群。

虽然目前对流感病毒发病机制的理解自1918年以来已经取得了相当大的进展，但对于住院流感患者，尤其是严重并发症患者，有效的治疗措施仍非常有限。呼吸道中的流感病毒感染可引发细胞因子反应失调，导致炎症组织损伤和肺泡毛细血管通透性增加。因此，针对宿主反应的辅助治疗，包括免疫调节剂和抗炎药，已引起人们的关注。住院流感患者的免疫疗法正在开发中，但证明这些病毒靶向疗法在，而基本上不会减少或阻断宿主炎症反应。全身使用皮质激素，尤其是大剂量激素用于危重患者，伴随流感病毒脱落时间延长，增加呼吸机相关肺炎的风险，而没有生存获益，并且没有涉及流感患者的RCT数据。

今年不仅是流感1918年流感大流行后的一百年纪念，也是1968年甲型流感病毒（H3N2）感染人类的50周年。甲型流感（H3N2）病毒株继续在全球传播，并且在2017-2018流感季节期间在美国再次盛行。我们应扩大现有网络，建立新网络，最重要的是优先协调。

对于流感的诊治，还需要解决的关键问题包括(1) 对于因流感住院的非危重患者及危重患者，何谓适宜的抗病毒治疗（包括剂量，疗程以及可能的联合抗病毒治疗）；(2) 对于流感肺炎继发细菌感染患者，适宜的抗生素方案及疗程如何？(3) 对于因流感住院的非危重患者及危重患者，免疫调节治疗的作用及疗效如何（包括适宜剂量，开始时机及疗程）？(4) 何种高级器官支持治疗策略（如俯卧位，ECMO，保守或自由输液策略）能够改善流感相关危重病患者的预后？(5) 生物标志物能否准确预测流感患者严重疾病的发生？

医脉通编译自：Timothy M,et al.Gaps in the Clinical Management of Influenza: A Century Since the 1918 Pandemic.JAMA. 2018;320(8):755-756.