联合用药是降胆固醇达标的大趋势：再评2018年美国新指南

昨天凌晨，由AHA/ACC等学术机构组织制定的2018年美国降胆固醇治疗临床实践指南正式颁布。与上版（于2013年颁布）美国指南相比，新指南最大的变化有二：一是上版指南放弃降胆固醇治疗目标值之后，新指南重新启用目标值，即对于确诊ASCVD的患者应将LDL-C降低50%以上，且将LDL-C降至＜1.8 mmol/L；二是明确肯定了非他汀类药物（依折麦布与PCSK9抑制剂）的临床地位，意味着指南制定专家接受了胆固醇理论以及“降胆固醇是硬道理”的管理理念。

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为保证LDL-C达标，美国新指南提出了“三步走”的治疗路径：第一步，高强度或最大耐受量他汀；若不能达标则进入第二步，高强度或最大耐受量他汀联合依折麦布；若LDL-C仍不达标则进入第三步，高强度或最大耐受量他汀联合依折麦布与PCSK9抑制剂。

除了对待高强度或最大耐受剂量他汀的观点不一致之外，美国新指南的整体治疗策略与我国现行血脂管理指南所推荐的治疗思路非常相似，特别是充分肯定了联合使用降胆固醇药的临床地位。

人体内胆固醇代谢过程是非常复杂的，在降胆固醇治疗中只有兼顾各个方面方能取得更佳疗效。

1、胆固醇合成

肝脏是人体合成胆固醇的主要场所，合成越多，循环胆固醇水平就越高。应用他汀抑制肝脏合成过程可以显著降低胆固醇水平。

2、胆固醇吸收

无论饮食摄入的胆固醇，还是肝脏合成的胆固醇（需肠肝循环），都要经过肠道吸收才能进入血液循环。应用胆固醇吸收抑制剂抑制小肠对胆固醇的吸收能力，可以降低胆固醇水平。

3、胆固醇降解

肝细胞表面存在LDL受体，后者可与低密度脂蛋白结合并将其吞噬入细胞内代谢掉。循环中70%左右的LDL是通过这一途径代谢的。因此LDL受体水平越高，胆固醇的清除代谢数量就越多。PCSK-9可以降低肝细胞LDL受体数量，减少胆固醇的代谢清除。PCSK-9抑制剂是一种单克隆抗体，可以抑制PCSK-9活性，增加肝细胞LDL受体数量，从而促进循环中胆固醇的代谢，降低胆固醇水平。

4、胆固醇的平衡代谢

上述几个过程并不是各自独立的，而是相互依赖、相互影响的。例如，应用他汀治疗减少胆固醇合成，肠道吸收胆固醇的数量就会增多。这会在一定程度上抵消他汀的降胆固醇作用。与此同时，他汀治疗还可以显著增高PCSK-9水平从而减少胆固醇的清除。人体所做的这一切代偿性调节，都是在试图避免外界干扰、努力维持原有的胆固醇水平。正因如此，将他汀剂量加倍并不会使其降胆固醇作用呈现相应幅度的增强。

5、联合应用降胆固醇药物的优势

了解了胆固醇合成、吸收与代谢之间的相互关系，也就更容易理解联合应用降胆固醇药物的必要性了。联合应用不同作用机制的降胆固醇药物，可以分别从胆固醇合成、吸收和（或）清除代谢几个方面去影响循环胆固醇水平，打破人体内胆固醇的代偿性平衡代谢，从而更为显著的发挥降胆固醇作用。实际上，现有研究已经充分证实，在他汀治疗基础上联合应用依折麦布或PCSK-9抑制剂，可以较单用他汀或增加他汀剂量更大幅度的降低胆固醇水平。这对于胆固醇明显高于目标值的患者，无疑是一个合理的选择。

（河北省人民医院  郭艺芳）