ACC 2019 | 韩雅玲：再谈替格瑞洛单药治疗——从GLOBAL LEADERS到GLASSY

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作者 北部战区总医院 韩雅玲院士 [好文分享：www.ii77.com]

血小板活化、迅速响应和持续作用是动脉粥样硬化血栓事件始动、进展关键环节，抗血小板治疗是防治急性冠脉血栓事件的核心策略。随着不同血小板活化干预靶点的药物研发，急性冠脉综合征或PCI患者抗血小板药物治疗理念经历了从SAPT到多靶点药物联合作用的双联抗血小板治疗（DAPT）时代。近年来，随着对患者个体化治疗需求认识的加深，抗栓治疗中缺血-出血风险平衡日益受到关注，抗血小板治疗的合理降阶理念又进一步提出。然而如何降阶？用什么药物降阶？ESC 2018上公布的GLOBAL LEADERS研究做出了重要的尝试。 

GLOBAL LEADERS研究是一项多中心、跨国、开放标签、优效性的随机对照临床试验，研究人群定义为接受PCI治疗的"all comers"，随机治疗方案分别为替格瑞洛90 mg bid合用阿司匹林100 mg qd 1个月，其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月；或标准抗血小板药物治疗，即ACS患者接受阿司匹林100 mg qd与替格瑞洛90 mg bid治疗12个月，稳定性冠心病（SCAD）患者接受阿司匹林100 mg qd加氯吡格雷75 mg qd治疗12个月，之后均以阿司匹林单药治疗至术后24个月。主要研究终点为全因死亡或新发Q波心肌梗死。关键次要安全终点是BARC定义的3或5级出血事件。结果显示试验组相较对照组2年主要终点事件发生率有降低趋势（3.81% vs. 4.37%，P=0.073），相对风险降低13%（RR 0.87，95%CI 0.75~1.01）。在安全性方面，试验组与对照组BARC 3或5级出血发生率无显著差异（2.04% vs 2.12%）。界标（landmark）分析提示1年随访时试验组主要终点事件发生率显著低于对照组（1.95% vs. 2.47%，RR 0.79，95%CI 0.64~0.98，P=0.028）。12~24个月随访期间，两组的主要终点事件发生率接近（1.86% vs. 1.90%，P=NS），提示替格瑞洛SAPT在PCI术后1年的获益。

GLASSY研究是GLOBAL LEADERS研究再次事件判定子研究，采用了独立临床事件..（CEC），对GLOBAL LEADERS研究中报告或CRF记录的预警事件进行了终点事件再评估，并具有独立的研究假设。因此GLASSY研究并非是GLOBAL LEADERS研究简单的亚组分析。

该研究的试验设计非常严谨。GLASSY研究纳入了GLOBAL LEADERS研究前20位招募中心的7,585例患者，约占总样本量的47.5%；由于GLOBAL LEADER研究采用中心分层随机，确保了GLASSY研究人群的随机性。在GLOBAL LEADERS研究结束前，GLASSY研究锁定了CEC数据库，对随机治疗分配应用盲法。（Figure 1）

Figure 1

该研究的终点设定也是独立的，包括2个共同主要终点：主要疗效终点即死亡、任何非致命性心肌梗死、任何非致命性卒中或紧急靶血管血运重建（TVR），为非劣效检验；主要安全终点即BARC定义的3或5级出血事件，为优效检验。

这项研究还应用了独立的事件判定流程。为确保对临床事件进行全面评估，应用逻辑触发器以识别符合研究终点的其他潜在事件，而非采取当地研究人员的报告，并进行良好质控。

ACC 2019发布的GLASSY研究结果显示，随访2年，替格瑞洛SAPT试验组（阿司匹林联合替格瑞洛DAPT 1个月后行替格瑞洛SAPT 23个月）和标准DAPT对照组（ACS为替格瑞洛+阿司匹林，SCAD为氯吡格雷+阿司匹林1年，继以阿司匹林SAPT 1年）相比，主要疗效终点（死亡、任何非致命性心肌梗死、任何非致命性卒中或紧急靶血管血运重建）达到非劣效性标准（7.1% vs. 8.4%，RR 0.85，95%可信区间0.72-0.99，p non-inferiority <0.001），但未达到优效性标准（P= 0.0465，预设α值为0.025）；其中，次要终点紧急TVR试验组显著低于对照组。通过界标分析可以看到，在1年后试验组和对照组在心梗、明确的支架内血栓形成方面出现了明显的曲线分离，其中心梗的相对风险下降46%（RR 0.54，95%可信区间0.33-0.88，P-int=0.062），支架血栓相对风险下降86%（RR 0.14，95%可信区间0.03-0.63，P-int=0.007）。安全终点方面，两组的BARC定义的3或5级出血事件率相同（2.5% vs. 2.5%，率比1.00，95%可信区间0.75-1.33，P=0.99）。（Figure 2-3）

Figure 2