得知将患不治之症后，她决定自救：27岁时转行生物，和丈夫找到革命性新疗法

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朊病毒病作为一类发病速度极快的神经退行性疾病，不光难以确诊，并且没有特效药，患者发病数月后就会灭亡。得知本身极有或者在将来患上朊病毒病后，本文作者索尼娅和丈夫抛却之前的工作，转行进入生物研究范畴。经由多年研究，他们提出了一种针对朊病毒基因的新疗法，进展可以阻止朊病毒病的发生。

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撰文 | 索尼娅·米尼克尔·瓦拉布、埃里克·瓦拉布·米尼克尔

2011年10月9日，索尼娅获悉她的朊卵白基因很或者存在一种罕有的核糖核酸突变。这种突变会让她年青年头时就患上朊病毒病（prion disease），导致大脑功能杂乱，而且很快就会死去。

埃里克（左）与索尼娅（右）在他们位于马萨诸塞州剑桥市的博德研究所研究朊病毒疾病的实验室里。摄影：伊森·希尔（Ethan Hill）

平日情形下，我们的大脑中存在一种名为朊卵白（PrP）的卵白质，当其正常构象改变成非常构象时，朊卵白就变为朊病毒，引起朊病毒疾病。而当朊病毒接触到正常构象的PrP卵白，也会使正常卵白构象扭曲酿成朊病毒。接着，这种错误折叠的卵白质会如水流般扩散到整个大脑，其杀死脑细胞的速度跨越了其他任何已知的神经退行性疾病。

到了2011岁尾，我们确认索尼娅的确遗传了这种恐怖的突变。从那时起，我和她就有了一项新义务：治疗这种基因突变带来的恐怖疾病。一旦能完成义务，就意味着索尼娅和其他患者的大脑能在几年或几十年间，甚至一辈子都连结健康和完整的大脑功能。而义务失败则意味着在她最好的韶华里，索尼娅或者一夜之间就会被疾病击倒。在显现显着症状的几周内，她将蒙受扑灭性的脑伤害。

朊病毒疾病中，朊卵白是独一的病发身分，是以我们进展经由现有的手艺削减大脑中PrP卵白的数量，从而消费朊病毒流传所需的原料。但麻烦的是朊病毒病进展太快，是以我们想要博得这场斗争，最好的法子就是在疾病成长之前接纳动作。曩昔8年中，我们为药物研发支付了大量起劲，因为一种有潜力预防疾病的药物，不光要具备延缓疾病进展的能力，还要能长久地维持大脑健康。

在得知索尼娅或者会染病前的几个月，我们已经目睹了朊病毒病在她母亲卡姆尼（Kamni）身上发病的整个过程。

2010年2月，卡姆尼的身体状况精巧并且大脑认知功能也没问题，仅因视力恍惚去做过眼科搜检。而到了3月17日，当索尼娅打德律祝妈妈52岁生日康乐时，卡姆尼连一句话都说不完整了。到5月份，她只能经由舌头发作声音来进行交流，且有跨越一半的时间认不落发人，也会忘怀本身已经失去行走能力。到了6月，她起头依靠轮椅生活，并多次住院治疗。她仍然能够用眼神交流，但起头害怕触摸。7月，她已经不克说话、吃饭，也不克坐起来，她的脸上写满了疼痛。因为在床上络续地挣扎，为了防止她拔出喂养管和结肠造瘘管，护理只好将她的手脚束缚在病院病床上，此时她除了惧怕已经没什么其他感受。到了8月份，她只能一向依靠气管插管和呼吸机辅助通气，发不作声音而且一动不动。然而直到这时，大夫仍然无法确诊她患的是什么疾病。

那年12月，卡姆尼作古了，我们竟然感触到了一种解脱感，我从未想过这种感受会和亲人关联到一路。卡姆尼身后，我们逐渐地试图把这件悲伤的事情抛在脑后，但其实最糟糕的事离我们仅一步之遥。

2011年10月，索尼娅的父亲敷陈了她一条完全改变我们生活的新闻。尸检显露，卡姆尼的患上的疾病是致死性家眷性失眠症，这是一种遗传型朊病毒病。卡姆尼的朊卵白基因上出缺陷，是以索尼娅有50%的染病风险。到2011岁尾，我们得知索尼娅的确从她母亲那边遗传了朊卵白基因突变，这意味着她几乎一定也会患上朊病毒病，而她其时才27岁。

我们马上决意将毕生精神投入到寻找治疗朊病毒病的方式上。我们进天黑校进修生物学，抛却了律师和工程范畴的职业，谋取了一个研究性实验室的入门地位，并于2014年进入哈佛大学医学院攻读博士学位。如今我们在美国马萨诸塞州剑桥市的博德研究所运行着一个朊病毒研究实验室。毫无疑问，若是仅仅只是为了让索尼娅在朊病毒引起的严重痴呆症状况下，从存活6个月耽误到12个月，我们基本不需要如许做。我们的方针自始至终都是让索尼娅的大脑在将来多年或几十年连结健康，若是或者的话，我们进展索尼娅的大脑能永远健康。为此，我们需要预防朊病毒病的发生。

朊病毒病有多种示意形式，如克雅氏病（CJD，克罗伊茨费尔特-雅各布病）、致死性家眷性失眠症和牛海绵状脑病（BSE，即“疯牛病”）等。1982年，神经学家斯坦利·B·普鲁西纳（Stanley B. Prusiner）发现这些疾病都是由单一卵白引起，而这个卵白就是朊病毒。这一发现让他获得了1997年诺贝尔生理学或医学奖。而这种仅由PrP卵白构象改变引起的疾病就统称朊病毒病。

大多数朊病毒病是随机发生的，这一类也被称为披发型。而除了披发型朊病毒病，还有大约15%的病例是由编码朊卵白的基因突变导致的遗传型朊病毒病。出于我们尚未完全把握的原因，这些突变使得朊卵白更轻易发生错误折叠。拥有两个正常朊卵白基因拷贝的人，平生中朊卵白自发发生畸形的或者性约为五千分之一，而具有卡姆尼那种朊卵白基因突变的人，患朊病毒病的风险跨越90%。

朊卵白基因位于人类20号染色体的短臂上。它由1.5万个碱基对构成，个中762个碱基对负责编码朊卵白——它的最终形式是由208个氨基酸构成的肽链。大多数引起遗传型朊病毒病的突变往往只是朊卵白基因中显现单个碱基的改变，由此导致朊卵白分子中一个氨基酸发生转变。而也有部门情形是朊卵白基因中的八肽反复区扩张，导致显现一个更长的朊卵白。

在正常构象下，朊卵白中大约一半长度的肽链由“α螺旋”组成有序状况，这种螺旋构造遍及存在于卵白质中。在这有序部门的末尾，朊卵白经由一个糖基锚将它附着在细胞膜的外外观，这里也是它自然的“栖息地”。朊卵白的另一半肽链是无序的，像一条松懈的尾巴吊挂在细胞外外观，穿插在细胞间隙中。

尽管研究人员并不完全认识朊病毒的构造，但我们的确知道错误折叠的朊卵白平日由更多的“β折叠”和较少的“α螺旋”构成。在错误折叠时，朊卵白更能抗击卵白酶的降解。这个错误折叠的朊卵白之所以成为朊病毒或传染性卵白质颗粒，是因为它能够作为模板来保持正常形态的朊卵白，并促使它们显现错误折叠。朊病毒的级联放大效应会在大脑中扩散，从而形成纤维丝和群集体，并经由今朝尚不清楚的机制杀死神经细胞。

此外，朊病毒有分歧的毒株，而各毒株具有分歧的特征。更为复杂的是，每种毒株事实上或者由一系列分歧错误折叠的朊卵白所构成，即一种朊病毒毒株的组成是可转变的。当我们商议朊病毒传染时，我们会发现这就像一个遗传配景多样化的细菌群体，当传染情况发生转变时，某些个别会占优势从而展现出来。

为了治疗朊病毒病，研究人员会倾向于寻找削减细胞中朊病毒数量的化合物。然而因为朊病毒毒株组成的可变性，这种单一药物治疗策略往往注定是失败的。

因为朊病毒以指数级的速度复制，甚至在症状显现之前，数十亿的朊病毒就已经填充了大脑，一旦它们起头杀死脑细胞，杀伤速度会变得非常快。是以，临床试验需要筛查出有“早期症状”的患者，但在早期筛查出这种疾病是非常难题的。但患者到了如卡姆尼那样不克说话的阶段时，就算病情进展能被阻止，药物治疗对已经显现的脑伤害也已力所不及了。

为此我们需要斥地一种新的药物：这些药物不光能延缓疾病进展，并且能让大脑维持更长时间的健康状况。

但因为发病岁数的不同很大而且患者人数较少，追踪遗传型朊病毒病患者到其发病几乎是弗成行的。此外，我们和同业对朊病毒病的风险人群进行的追踪研究，没有发现朊病毒病患者会显现可检测的病理进展性标记分子。事实上，在显现痴呆症状之前，朊病毒病几乎都无法检测：它不像是你能听到货运列车驶近的隆隆声，由远至近；更像是你昂首看到了小行星撞击，瞬间就发生了。

索尼娅、埃里克和他们的女儿道鲁卡（Daruka）

这时，我们若何证实一种药物能够拯救索尼娅的生命？事实上在我们起头索求这个问题时，谜底就已经摆在我们眼前，它就存在于改变我们生活的基因检测申报中。我们已经知道导致朊病毒病的只有一种基因和一种卵白，所以解决之道就是在朊卵白显现折叠错误之前，靶向这些或者会失足的正常朊卵白。

若是我们能降低大脑中朊卵白的产量，那么我们就能够延缓疾病的发生。例如，若是小鼠大脑只发生一半的朊卵白，比拟于发生正常朊卵白量的小鼠，它们在被同样数量的朊病毒传染后，展现出朊病毒病症的时间耽误了一倍以上。这是因为在周边朊卵白较少的情形下，朊病毒复制所需的时间要长好多。幸运的是，朊卵白似乎对大脑行使正常功能并不主要。“敲除”了朊卵白基因的小鼠、山羊和奶牛看起来是健康的，同时只拥有单拷贝朊卵白基因活性的人也同样健康。

如斯看来，我们能行使反义寡核苷酸（ASOs）靶向大脑中的朊卵白，降低其含量。所谓反义寡核苷酸就是短的、经由化学润饰的核苷酸序列，这些序列能够靶向方针脱氧核糖核酸分子并触发其降解，从而阻止生成响应的卵白。比来，位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的伊奥尼斯制药公司（Ionis Pharmaceuticals）已经斥地出反义寡核苷酸试剂，并发现了向人的中枢神经系统给药的方式。经由和伊奥尼斯合作，我们在曩昔5年中发现，使用反义寡核苷酸能够降低大脑中朊卵白的水平，从而使被朊病毒传染的小鼠健康存活更久。

凭据这些临床前实验究竟，再加上我们收集的临床、基因和其他数据以及启动的临床试验..，我们已经说服了伊奥尼斯公司着手斥地一种基于反义寡核苷酸的药物来治疗朊病毒病。我们的方针是在将来几年进行首例人体试验。这是首次有行业领军企业决意斥地一种合理的、靶向朊病毒病的疗法。

若是最终能证实，经由反义寡核苷酸降低朊卵白能够匡助有症状的朊病毒病患者，我们会非常兴奋。但我们还需要找到一种方式，使这种药物让潜在的朊病毒病患者受益，即使它只能起预防感化。我们认为脊髓液中朊卵白的浓度能够作为药效的生物标记物，也能作为权衡药物是否具有预期结果的分子指标。也就是说，我们建议治疗那些仍然健康的潜在患者，并经由检测脊髓液中朊卵白浓度是否降低来判断治疗是否有效。

在2017年的一次会议上，我们向美国食品药品监视治理局的官员提交了这一规划，他们对我们提出的治疗朊病毒病的预防性方式示意出极大的热情。曩昔两年中，我们学会了若何正确定量脊髓液中的朊卵白，并收集证据证实它来自中枢神经系统。我们还知道朊卵白的水平在相当长的时间内能连结充沛不乱，是以若是药物治疗有效的话，我们就能够检测到脊髓液中朊卵白浓度的下降。

对于朊病毒病，我们或者别无选择。但这同时意味着我们有机会拓荒一条以预防疾病为方针的道路。尽管现代神经科学取得了伟大的提高，但每小我的大脑都连结着无法用说话表述的、弗成知的复杂性，它是由1000亿个神经元互相关联所构成的收集，对于这个收集，我们尚不克懂得、不克修复，也弗成能用另外器材庖代。若是你要问，能为本身、你的亲人和伴侣的大脑健康做些什么，你或者会发现你的谜底和我们的一般：预防大脑疾病的发生。

翻译：祝岸凯 张哲 师润 高振兴

审校：李旭日，广州医科大学从属肿瘤病院传授，呼吸疾病国度重点实验室成员。

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