科学家探索让胰腺癌关键细胞“改邪归正”

日前，某著名主持人不幸患癌去世，让人们再一次认识到“癌症”这个恶魔的可怕。而有一种癌症被称为“癌中之王”，更是令人闻名丧胆；它，就是胰腺癌。

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胰腺癌是一种恶性程度高、预后极差的消化道肿瘤，患者五年存活率低于5%，因此被称为“癌中之王”。胰腺癌细胞并非孤军奋战，它们勾结周围的其它非肿瘤细胞以及非细胞成分，共同构筑了促进自己恶性发展和转移的巢穴——胰腺癌微环境。异常丰富的细胞外基质是胰腺癌微环境最突出的病理特征，就像严密的封锁线，阻碍化疗药物渗透到肿瘤内部发挥抗癌作用；这也是胰腺癌临床治疗几十年没有突破性进展的重要原因。

胰腺星状细胞（PSC）是胰腺癌微环境中的一种关键的间质细胞。在正常的胰腺组织中，胰腺星状细胞呈现静息状态。癌变时，胰腺癌细胞发出分子信号，对胰腺星状细胞进行“洗脑”，使其呈现出张牙舞爪的激活状态。

活化的胰腺星状细胞分泌大量的胶原等细胞外基质，促进胰腺癌组织过度纤维化增生，保护癌细胞躲避药物的杀伤；同时，它还与胰腺癌细胞构成复杂的分子调控网络，全面促进癌细胞的生长、浸润与转移。

既然活化的胰腺星状细胞害处这么大，把它们清除掉是不是就能促进胰腺癌治疗呢？有研究表明，这种简单粗暴的清除策略不利于胰腺组织内环境的平衡，反而会导使胰腺癌的进一步恶化。

既然不能直接清除，那是否可以换个思路，引导它们“改邪归正”呢？

最近，中国科学院国家纳米科学中心的科研人员就研制出一种纳米药物，通过教导被癌细胞利用的胰腺星状细胞“改邪归正”，促进胰腺组织恢复正常的微环境，瓦解阻碍药物输运的封锁线，从而显著提高胰腺癌的化疗效果。

这种纳米药物以聚乙二醇修饰的阳离子金纳米颗粒为载体，装载诱导胰腺星状细胞静息的小分子药物（ATRA）以及抑制胰腺星状细胞胶原分泌的小干扰RNA（HSP47 siRNA）。基于聚乙二醇脱除机制，该纳米体系设计中引入了肿瘤微环境特异性响应的开关，在保证药物体内输运稳定性的同时，能够进一步提高活化的胰腺星状细胞在肿瘤部位的药物摄取和 siRNA 转染效率。

图：纳米药物的设计（a）及其调控胰腺星状细胞静息、促进胰腺癌治疗的示意图（b）

在胰腺癌患者来源的胰腺星状细胞中，该纳米药物促进激活的 PSC 重返静息状态，从而抑制其分泌多种细胞外基质。在胰腺癌细胞与胰腺星状细胞共同接种的小鼠胰腺癌原位肿瘤模型中，该纳米药物实现了对胰腺星状细胞激活状态的高效逆转；通过对微环境基质代谢的综合调控，促进胰腺癌微环境的基质平衡，增强了化疗药物在癌组织的富集和渗透，显著提高了胰腺癌的化疗效果。

该研究首次利用纳米药物实现了基于胰腺星状细胞静息的胰腺癌微环境稳态调控，为有效突破其它具有类似纤维化特征的肿瘤微环境封锁线、推动现有临床治疗提供了新的思路。

来源：中国科学院国家纳米科学中心

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