抗凝大升级：新型口服抗凝药物

作者：许俊堂 主任医师

单位：北京大学人民医院

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房颤患者脑卒中年发生率为5%-6%，尽管华法林可减少血栓栓塞风险68%，但华法林应用却非常不尽如人意。

华法林确实是个好药，前提是必须用好，用不好就是毒药。华法林不好用，导致很多医生不敢用、不会用或者用不好；而且，患者不愿意用，就算用了也难以坚持，以至于大部分该用华法林抗凝的患者都没有使用。很多患者没有用，或者自行减量，或者停用华法林，原因主要还是害怕出血，嫌麻烦失去耐心，时间长了出现松懈和侥幸心理。

因艾森豪威尔总统突发心肌梗死，使用华法林进行抗凝治疗，让华法林从一个高效灭鼠药完成“华丽转身”，变为口服抗凝药。而且，直到2004年新型口服抗凝药出现以前这段时间内，华法林一直是唯一的口服抗凝药物，半个多世纪以来挽救了无数患者的生命。

有关华法林的神话、佳话久传不绝。但老鼠药毕竟是老鼠药，在人身上用不好，老鼠药的本性就要暴露出来了。

1. 新型口服抗凝药问世

2004年，世界上第一个新型口服抗凝药希美加群问世。早期研究显示，希美加群用于VTE预防和非瓣膜病性房颤患者效果良好，但随着证据积累发现肝毒性不能接受，于2006年撤出市场。

2008年，希美加群的同类药物，口服的直接凝血酶抑制剂（因子IIa抑制剂）达比加群正式上市，开启了抗凝治疗的新时代。也是在2008年，另外一类新型口服抗凝药物，口服的直接因子Xa抑制剂利伐沙班进入临床研究。从此，抗凝治疗进入三类口服抗凝药物共存的新时代。

如果说2004年之前是华法林的时代，那么，从2008年开始，抗凝进入了后华法林时代（图13）。

图13 抗凝药物发展历程

最早，新型口服抗凝药的英文名字缩写是NOAC（Novel oral anticoagulant或者New oral anticoagulant），到2018年14年已经过去了，科技日新月异，新药不新出现，新的内涵非维生素K口服抗凝药（Non-vitamin K oral anticoagulant）也被赋予NOAC。另外，也有学会和学者将此类药物（NOAC）称为直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC）。

华法林是多靶点（II、VII、IX、X）非选择性口服抗凝药物，既作用于凝血瀑布反应上游的凝血因子（VII、IX和X）抑制凝血酶产生，同时也能抑制II因子活化和获得活性。华法林同肝素一样，针对凝血瀑布反应是“层层设防，五关六将”（如14）。

利伐沙班作用于内源和外源性凝血反应的共同通路——因子Xa，每灭活一个Xa，就可以少产生1000个分子的IIa。因此，利伐沙班可以高效抑制凝血酶（IIa）的产生，利伐沙班是“一夫当关，万夫莫开”（图14）。

达比加群作用于凝血瀑布反应的最后一个环节，直接灭活已经产生了的凝血酶（IIa），其作用就像是“诱敌深入，聚而歼之”（图14）。

图14 口服抗凝药作用位点

理想的口服抗凝药物（表1）应同时具备效果好、副作用少、容易使用和价格合理等特点，新型口服抗凝药物具备其中大部分优点，是抗凝治疗的一次大革新。

表1 理想抗凝药物应具备的特点

2. 新型口服抗凝药的优点和不足

华法林不影响凝血因子的蛋白合成，只是通过抑制其羧化过程而获得活性，对于体内已经活化了的凝血因子不起作用，因此华法林的血浆药物浓度与抗凝效果（INR和血栓形成）之间不是线性关系，尤其在治疗的初始阶段，华法林剂量/药物浓度、INR和抗栓效果三者之间是分离的。

新型口服抗凝药药物浓度直接与抗凝/抗血栓效果相关，剂量反应关系接近线性，药代动力学和药效学曲线（PK/PD）基本一致，抗凝的效果与安全性可以预测（图15、16）。

图15 利伐沙班药代动力学与药效学相关性

图16 达比加群药代动力学与药效学相关

新型口服抗凝药起效快，口服药物浓度达峰时间约为2-4小时，与低分子肝素（LMWH）相当，单凭这点，新型口服抗凝药就可以替代低分子肝素用于急性血栓栓塞性疾病的治疗（表2）。

表2 新型口服抗凝药物

新型口服抗凝药药物清除半衰期约12小时，可以1日1次或者1日2次给药。相对于达比加群，利伐沙班药效学半衰期比血浆清除半衰期更长，因此治疗剂量（大剂量时）1天1次用药仍然可以维持24小时的抗栓效果。

由于良好的剂量反应关系，新型口服抗凝药很少受遗传因素、疾病因素、食物和药物之间相互作用的影响，常规使用不需要监测和调整剂量。特殊情况下，如体重过大、过小，吃错药或者服毒，发生缺血性或者出血性卒中，外伤、大手术前或者急诊手术，合并多种疾病和用药，年龄过大或者肝肾功能存在问题，存在其他血栓和出血的危险因素时，可能需要监测。

由于新型口服抗凝药物的半衰期较短，一旦出现需要停药的情况（如大出血等），多数患者等待即可（等药劲儿过去），一般不需要使用中和药物（也就是解药）。目前，达比加群和利伐沙班都已经有相关中和药物上市。

非瓣膜病性房颤患者临床研究证实，新药不仅容易使用，而且效果至少与华法林相当甚至更好，同时颅内出血的风险明显低于华法林，只是有些药物胃肠道出血风险可能高于华法林。

对于新型口服抗凝药影响比较大的因素是肝肾功能。中度以上肝功能受损不应使用；肾脏功能不全（eGFR<30 ml/min）原则上不使用，透析/血滤患者也不应使用，这时唯一可以选择的药物是华法林。

直接口服抗凝药适应证包括：静脉血栓栓塞（下肢深静脉血栓形成和肺栓塞，VTE）的预防；静脉血栓栓塞的治疗：非瓣膜病性房颤；房颤复律和射频消融；急性冠状动脉综合征（ACS）；冠心病的二级预防（表3）。