正确认识他汀在糖尿病一级预防中的应用

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相比于非糖尿病患者，糖尿病患者常常合并脂代谢异常。最常见的血脂异常是富含甘油三酯脂蛋白（TRL，包括乳糜微粒、IDL、VLDL）代谢紊乱，主要是由于VLDL产生过多和清除障碍所致。与TRL代谢紊乱相关的另一个常见的血脂异常是血浆HDL-C水平低下。不过糖尿病患者血脂异常不仅为量的异常，而且有质的改变，表现为LDL颗粒大小和结构明显异常。糖尿病患者体内LDL结构改变主要是由肝脂酶活性增加和血浆TG浓度增高所致。血浆TG浓度增加时LDL颗粒中TG含量增高，而同时存在的肝脂酶活性增强，可加速LDL颗粒中TG的分解，因而使LDL颗粒体积变小，形成较多的sLDL。sLDL易于氧化，具有更强的致动脉粥样硬化作用。由于结构发生改变，LDL与受体的亲和力降低，进而造成LDL经受体途径清除受阻，出现聚积。

此外，高血糖能够增加人体内的氧化应激、激活与炎性因子合成密切相关的因子，从而进一步增强致动脉粥样硬化作用。大量流行病学研究显示，糖尿病是心、脑血管疾病的独立危险因素。糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险是非糖尿病患者的2～4倍，并经常伴有血脂紊乱、高血压等心脑血管病变的重要危险因素。因此，ADA建议降低LDL-C是治疗糖尿病血脂异常的优先选择。目前，相关指南将糖尿病患者的LDL-C控制目标定为<70mg/dl，但个别指南如..指南基于最新临床研究（IMPROVE-IT研究）结果将其定为<55mg/dl。FOURIER研究结果显示，LDL-C降至30mg/dl，可进一步降低心血管事件，该研究同样显示，LDL-C降至极低水平安全性依然良好。

阿托伐他汀糖尿病合作研究（CARDS）是第一项专门针对2型糖尿病患者的心血管事件一级预防试验，入选的2838例糖尿病患者平均基线LDL-C为3 mmol/L,且无明确的心血管疾病，随访39年，阿托伐他汀组患者LDL-C水平平均降至2 mmo/L，主要心血管事件降低37%，急性冠脉事件降低36%，冠脉血运重建降低31%，脑卒中降低48%，且不同基线血脂水平的2型糖尿病患者使用阿托伐他汀皆可获益。

可以说，糖尿病患者需要尽早评估是否应用他汀治疗。新发布的2018年ACC/AHA新版胆固醇管理指南，专门用一个章节对此进行了深入探讨分析，并给出了推荐建议。指南明确指出，对于40~75岁的糖尿病患者，不需考虑10年ASCVD风险，即应该开始他汀治疗；对于合并多种ASCVD危险因素的糖尿病患者，应给予高强度他汀治疗。

尽管，糖尿病患者降血脂十分重要，他汀使糖尿病患者的获益也是巨大的，但从我国目前情况来看，糖尿病患者中能够坚持使用他汀类药物的其实并不多，在这里不得不提一个关键的影响因素，患者的依从性，它更是在他汀类药物应用于糖尿病患者一级预防中起到了不可忽略的作用。

近日，在线发表于《JAMA Netw Open》杂志上的一项回顾性队列研究中，研究者利用临床实践研究关联数据库（CPRD）2010年1月~2016年2月的数据，纳入近3万例新近接受降脂治疗的患者，包括16701例心血管病患者、12422例无心血管病或慢性肾脏病的2型糖尿病患者、674例无心血管病的慢性肾脏病患者。目的是研究在因动脉粥样硬化心血管病或其他心血管危险因素（糖尿病或慢性肾脏病）接受他汀和（或）依折麦布治疗的患者中，降脂治疗的强度和患者的依从性是否会影响治疗效果。降脂治疗强度根据低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低幅度而定：LDL-C降幅<30%、30%~50%、≥50%依次定义为低、中、高强度降脂治疗。依从性好是指：每年应用降脂药物的天数至少达到80%。

研究表明，降脂治疗的强度和治疗依从性每增加10%，心血管事件发生风险降低10%；接受最大强度降脂治疗且依从性最好的患者3年内发生心血管事件的风险降低40%。并且研究者认为，这种同时评估患者依从性和治疗强度的新方法，也可以应用到降压治疗和降糖治疗中。

他汀可能会增加新发糖尿病的风险，因而部分人对其应用于糖尿病一级预防有所顾忌。一项病历回顾性研究中，对基线期新发糖尿病组和未发生组组间差异显著（p<0.05）的指标进行 Logistic回归分析，结果发现基线期空腹血糖（FPG)为新发糖尿病的影响因素，可以较好地预测新发糖尿病的发生。长期服用他汀类药物可能对于空腹血糖较高的患者新发糖尿病风险较大。

事实上，他汀类药物新发糖尿病不良反应的发生率较低，且其治疗心脑血管疾病的受益要远超过其新发糖尿病增加的风险。研究表明，他汀类药物通过调脂作用和抗炎等非调脂作用可以预防和治疗糖尿病的并发症，例如预防心血管疾病、保护肾脏、降低糖尿病神经病变风险、延缓视网膜病变、防治糖尿病所致骨质疏松。因此，在临床应用他汀类药物遇到新发糖尿病不良反应的患者时，应在继续保持他汀类药物治疗疗效的基础上进行对症处理，对于情况严重者再予以调整药物剂量或停药措施。

尽管迄今的研究结果尚不能完全解释临床应用他汀类获得的诸多益处，它的多重作用机制也有待阐明，但相信随着研究的逐步深入，可以肯定他汀类药物对糖尿病及各类并发症的防治作用及其机制必将会被人们所认识。

参考资料：

1.Kamlesh Khunti，Mark D.Danese，Lucie Kutikova.et al.Association of a Combined Measure of Adherence and Treatment Intensity With Cardiovascular Outcomes in Patients With Atherosclerosis or Other Cardiovascular Risk Factors Treated With Statins and/or Ezetimibe.JAMA Netw Open.2018. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.5554.

2.赵水平，陈雅琴.他汀类药物在糖尿病心血管疾病防治中的作用.内科理论与实践.2008.3（5）.

3.母光妍，周颖，向倩.等.他汀类引起新发糖尿病风险的回顾性研究.《中国新药杂志》2013年第21期.

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