▎药明康德/报道

很多人说，新药研发的历史，就是我们了解生物学的历史。随着我们对基础生物学理解的不断加深，诸多创新生物医药技术也随之而来。近年来兴起的癌症免疫疗法、CAR-T疗法、基因疗法、以及RNAi疗法，就是最好的案例。 [本文来自：www.ii77.com]

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说到生物医药历史上的突破，就不得不提Humira（adalimumab，中文名修美乐）。自2002年首次获批上市以来，它先后获批治疗10多种不同的适应症，为全球广大患者带来了福音。此外，作为“噬菌体展示”技术带来的第一款药物，它在医药研发史上有着特殊的意义，也在2018年诺贝尔化学奖的官方通稿中得到了大篇幅的介绍。

这一切，还要从60多年前说起……

2002年的最后一天，美国FDA批准Humira上市，治疗类风湿关节炎。这种疾病在全世界范围内有超过500万名患者。由于自身免疫系统的异常，患者的全身多处关节会出现炎症和进行性损伤，导致关节变形。由于疼痛，患者正常的日常活动都会出现困难。

在Humira问世前的相当长一段时间内，面对疾病对关节的侵蚀，很多风湿病专家都束手无策。在20世纪50年代，人们一度曾看到“终止”这种疾病的希望——可的松等类固醇激素在治疗这种疾病上，表现出了惊人的治疗效果。有史以来第一次，我们不仅能缓解患者的痛苦，还能阻止他们的疾病进展。

▲可的松的立体分子结构（图片来源：Ben Mills [Public domain], via Wikimedia Commons）

可以想象，患者们对这种“神药”趋之若鹜。在接下来的十年里，成千上万的患者接受了可的松治疗。谁也没有想到，这竟然是一场噩梦的开始。

很快，药物的副作用就呈现了出来。在患者中，医护人员们观察到了皮肤损伤、骨质疏松症、糖尿病、免疫防御机制受损等严重的症状。而停用可的松后，患者的疾病又会复发，导致关节持续损伤。糟糕的是，患者没有其他可用的治疗选择。

十余年后，这段不幸的历史得到了重现。一类名为非甾体抗炎药（NSAID）的药物横空出世，被用于患者的治疗。但很快，流产、早产、肾衰竭、以及胃肠道损伤等副作用开始出现。

希望与灾难的交织，很好地形容了早期对类风湿关节炎的治疗状况。

有意思的是，在对另一种自身免疫疾病的研究中，我们找到了治疗类风湿关节炎的全新靶点。让我们把时针拨回到上世纪80年代初。当时，澳大利亚的免疫学家Marc Feldmann教授正在研究一种会导致甲亢的疾病。在这种疾病里，一些甲状腺细胞会过度表达一类可以激活免疫反应的分子，而这种分子增多的背后，则是细胞因子的刺激。

基于这个观察结果，Feldmann教授提出了一个大胆的假设，激发自身免疫疾病的，或许正是细胞因子。

▲Marc Feldmann教授将细胞因子与免疫疾病联系到了一起（图片来源：参考资料[2]）

为了验证这个想法，Feldmann教授决定从罹患自身免疫疾病的患者组织中，寻找是否含有过量的细胞因子。然而在他原本研究的疾病中，很难获取到足够量的炎症组织。于是，Feldmann教授决定从其他病变组织入手进行研究。当时，在类风湿关节炎的治疗中，医生经常会切除患病组织，以缓解患者的症状。这提供了足够的研究材料。

正如研究人员们所设想的那样，在类风湿关节炎患者的关节中，出现了大量促炎性的细胞因子。而且当细胞因子出现时，免疫调节机制是失控的。

顺着这个发现，研究人员们开始寻找可能治疗类风湿关节炎的方法。动物实验表明，IL-1是类风湿关节炎的潜在病因。那么，哪种细胞因子促发了IL-1的产生呢？

在患者关节中，有多种细胞因子在共同作用。当时，大多数人并不看好靶向单一细胞因子的治疗潜力。但Feldmann教授仍然决定一试究竟。