Humira诞生记：诺奖技术带来的重磅疗法(2)

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与另一位学者Ravinder Maini教授一道，Feldmann教授往培养基中加入了抑制各种细胞因子的抗体。和设想中一样，大部分的抗体都没有减少IL-1的产生。唯一的例外是作用于TNF-α的抗体。整整3天，它几乎完全抑制了IL-1的产生。

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进一步的研究不但证实了TNF-α对IL-1产生的影响，还发现它可以抑制其他促炎症细胞因子的产生。一系列结果表明，仅仅阻断TNF-α，就可以明显缓解整个炎症反应。

▲导致类风湿关节炎的细胞因子级联反应（图片来源：参考资料[4]）

找到靶点，研发新药，推动上市，造福患者……在理想化的世界里，新药似乎就应该这么诞生。然而事实却多了些曲折。

在最初的动物模型中，一切看起来还算顺利。世界各地的研究都表明，向关节炎小鼠注射TNF-α抗体后，关节肿胀和损伤都大大改善。也就是说，这个潜在治疗靶点在动物研究里得到了验证。下一步，就是推进到患者体内了。

然而，来自小鼠的抗体并不适用于人体。即便这些抗体可以结合人类的TNF-α，但由于其基因序列来源于小鼠，这些抗体在人体内会引起免疫反应，有潜在的危险副作用。为此，我们需要一款人源化程度更高的抗体，通过基因改造，使其和人体自身的抗体更为相似，以免诱导免疫反应。

但新抗体的开发并非一日之功。在20世纪90年代早期，一些公司已经通过基因工程，开发出了人-鼠嵌合抗体。虽然这种嵌合抗体的非人源成分更少，但人体免疫系统仍然会产生“中和抗体”，影响治疗效果。为了治疗人类患者，我们需要进一步增加抗体的人源化比例。

幸运的是，生物学从未停下发展的步伐。随着基因工程的发展，人类抗体可变区编码基因的分离，以及“噬菌体展示”这两项技术的引入，让抗体人源化这一任务得以大大简化。

“噬菌体展示”正是在2018年斩获诺贝尔化学奖的技术，最早由George P. Smith教授在1985年开创。它的原理不难理解——首先，科学家在噬菌体的外壳蛋白基因序列中引入外源基因。随后，这些外源基因会与噬菌体外壳蛋白共同表达，并展示在噬菌体表面。

根据需求，研究人员可以在这些噬菌体表面上筛选出具有一定特性的蛋白质。随后，他们将编码这些蛋白质的相应基因再次引入噬菌体体内。如此反复“演化”，可以得到人们所需要的蛋白质。

▲George P. Smith教授开创了“噬菌体展示”技术（图片来源：参考资料[6]）

生化学家Gregory Winter教授从中看到了全新的机会。他敏锐地意识到，通过噬菌体展示进行抗体定向演化，将有机会开发出更好的抗体药物。

1989年，Winter教授的重要合作伙伴，Richard A. Lerner教授带来了一项技术，通过噬菌体展示，可以产生一个巨大的抗体组合库。这一重要成果发表于《科学》杂志，引来了大量关注，也为后来的抗体工程带来了巨大的帮助。

同年，Winter教授成立了剑桥抗体技术公司（CAT），致力于使用全新策略对TNF-α的动物抗体进行改造。在对噬菌体展示的多个过程进行多次优化后，研究人员们得到了一种完全人源化的抗体。这款被命名为D2E7的候选药物，和当时所有部分人源化的嵌合抗体都不一样！

▲基于噬菌体展示的人源抗体技术（图片来源：参考资料[5]）

这些科学家们为抗体工程所赋予的全新构想，使得人源化抗体的生产与应用成为可能。而这些抗体大放异彩的时刻，就要到来！

得到人源化的抗体后，人们立刻展开了多项实验，来评估D2E7在类风湿关节炎治疗上的效果与安全性。首先，三种不同的体外细胞体系都表明，D2E7的确具有中和TNF-α的生物活性。在类风湿关节炎的小鼠模型中，对照组的小鼠出现了严重的关节炎，伴有软骨破坏和骨质侵蚀。而在D2E7的治疗下，实验组的小鼠，各种关节炎症状都消失了，且关节组织未出现病理学变化。

出色的临床前数据，让研究人员对这款抗体的潜力充满期待。随后，它也顺利进入了人体试验阶段。在首个人体试验中，D2E7表现出了非常令人鼓舞的治疗数据——在三个最高治疗剂量组中，40%-70%的患者达到了DAS和ACR 20缓解状态（美国风湿病学会疗效评估标准）。在安慰剂对照组中，这一比例只有19%。此外，这款疗法起效快速，给药24小时到一周内就能发挥功效，并在给药1-2周后达到最大疗效。临床数据同时也确认了D2E7的安全性。

在四项大型3期临床试验中，这款疗法的效果得到了确凿的证明。超过2000名类风湿关节炎患者的数据显示，在D2E7的作用下，治疗组比对照组显示出了更为显著的改善，部分患者甚至达到了3年以上的缓解。基于这些优秀治疗结果，D2E7在2002年的最后一天获美国FDA批准上市，治疗中度至重度活动性类风湿关节炎患者。这些患者之前对传统的疗法无反应，急需新型治疗方案。

这也是全球首个获批的全人源抗体。以修美乐（Humira）之名，它创下了一个又一个的新纪录。

获批上市，只是这款抗体造福患者的起点。随着在类风湿关节炎中的成功应用，科学家们也开始探索修美乐在其他具有相似炎症机制的慢性疾病中，具有怎样的疗效。