▎药明康德内容团队编纂

凭据美国约翰-霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的统计，全球确诊COVID-19患者数已经跨越500万人，接近33万人是以失去了生命。COVID-19之所以流传普遍，一个主要的原因是在传染者没有或只有稍微症状的时候就可以流传病毒。而它导致患者灭亡的一个主要原因是所谓的“细胞因子风暴”。这指的是在新冠肺炎患者体内显现不受掌握的过度炎症回响，它能够造成肺部和另外主要器官的伤害。那么，是什么原因导致了新冠肺炎患者在传染初期呼吸道中的病毒水平敏捷升高，在重症患者中又会显现的过度炎症回响？

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日前在顶尖科学期刊《细胞》上的一篇研究发现了新冠病毒与流感病毒，以及SARS病毒（SARS-CoV-1）在调控人体免疫回响方面的一个奇特之处。这项研究的通信作者之一，西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的病毒学家Benjamin tenOever传授说：“我研究病毒20多年来没见到过这种情形。”这一发现，不只或者注释新冠肺炎患者显现细胞因子风暴的原因，并且指出治疗新冠肺炎患者的潜在策略。

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覆灭病毒的组合拳

解读这项研究还要从人体对病毒入侵的免疫回响说起。当病毒传染细胞而且在细胞中滋生时，会触发细胞的预警系统。这些预警系统经由识别在细胞中显现的外来RN..段，启动免疫系统的细胞免疫应答。细胞的先天免疫应答包罗两个部门，第一个部门是排泄干扰素（interferon，IFN），包罗I型干扰素（IFN-I）和III型干扰素（IFN-III）。这些细胞因子会刺激一系列干扰素刺激基因（ISGs）的表达。这一旌旗通路的首要感化是按捺病毒的复制和增生。另一条部门是经由排泄趋化因子，招募身体中另外部位的白细胞支援列入与病毒的斗争。

这两个部门能够说是先天免疫系统抗击病毒入侵的组合拳，干扰素在病毒传染初期起到延缓病毒增殖的感化，而趋化因子召集的“后备队”可以匡助彻底覆灭病毒。为了匹敌免疫系统的防御机制，病毒也进化出了分歧的应对方式。好多病毒自身的基因组中，就携带着同时按捺干扰素生成和趋化因子排泄的基因，从而削弱细胞对病毒入侵的免疫回响。

而在这项研究中，研究人员发现，新冠病毒在按捺细胞免疫回响方面不同凡响，流感病毒和SARS病毒会同时按捺干扰素和趋化因子两条通路，而新冠病毒在按捺干扰素旌旗通路的同时，并没有按捺趋化因子介导的旌旗通路。

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不屈衡的细胞免疫回响

研究人员总共在4种分歧模型中检测新冠病毒传染和另外呼吸道病毒传染造成的基因表达转变，它们离别是体外细胞培育模型，雪貂新冠病毒传染模型，作古新冠病毒传染者的肺部组织，和新冠病毒传染者的血清样本。在所有模型中，他们发现新冠病毒激发的基因表达有配合的特征：IFN-I和IFN-III激发的基因表达水平很低，然而多种趋化因子（包罗CCL2， CCL8，IL-6等）的表达水平持续升高。

这种不屈衡的免疫回响意味着在传染初期，因为干扰素表达缺失，新冠病毒的复制并没有获得按捺，导致大量病毒的发生，这些病毒在损坏肺部组织的同时，又会吸引更多促炎症的白细胞迁徙到肺部。这或者是细胞因子风暴发生，以及新冠肺炎患者显现急性呼吸拮据综合征的主要原因。

▲这一研究的图示摘要（图片起原：参考资料[1]）

新冠病毒按捺干扰素通路的机制

日前在预印本bioRxiv上发布的一项研究为新冠病毒若何有效按捺干扰素通路供应了线索。在这项研究中，..的研究团队发现，新冠病毒基因组中的ORF3b基因与SARS病毒分歧。新冠病毒的ORF3b基因上显现的一个突变让它们可以生成一个更短的ORF3b卵白，然而这一只有22个氨基酸的卵白按捺I型干扰素的效力比SARS病毒的ORF3b卵白更强。

这些研究综合起来，表明新冠病毒具有比SARS病毒更强的按捺干扰素旌旗通路的能力。这让它们可以在传染早期敏捷增殖，这与在新冠肺炎患者中很早就能视察到高水平的病毒相一致。这不只增加了传染者传染另外人的风险，并且会激发更强的炎症回响。而新冠病毒不按捺趋化因子回响的奇特特征能够说为炎症回响“推波助澜”，让细胞因子风暴成为导致重症新冠肺炎患者灭亡的主要原因。

那么，这些研究究竟可否为斥地治疗方式供应思路呢？

抗炎症药物和干扰素在治疗新冠肺炎方面的潜力

《细胞》上揭橥的研究的作者透露，因为过激的炎症回响是COVID-19的主要特征，应该聚焦于索求已经获批的抗炎症和免疫调节药物在治疗COVID-19患者的感化。这一思路正在临床试验中接管磨练，包罗IL-6按捺剂，JAK按捺剂等多种抗炎症药物治疗重症COVID-19患者的疗效今朝在多项临床试验中接管评估。

而新冠病毒按捺干扰素生成的能力意味着在传染早期使用干扰素或者是防止患者病情恶化的有效策略之一。研究人员在体外实验中已经证实干扰素可以有效按捺新冠病毒的复制。日前在《柳叶刀》上揭橥的一项临床研究中，中国香港的研究团队发现，早期使用洛匹那韦/利托那韦+力把韦林+干扰素β-1b的三联疗法，与洛匹那韦/利托那韦比拟，显著加速了病毒核酸检测转阴和症状改善，缩短了住院时间。研究人员在申报中指出以干扰素β-1b为根蒂的双重抗病毒疗法值得进一步研究。

在COVID-19疫情爆发初期，阻碍疫情响应的一个主要原因是我们对新冠病毒知道得太少了。跟着科学家们对新冠病毒研究的进一步深入，我们等候这些从根蒂研究中获得的洞见可以转化为更有效的预防和治疗方式。

点击文末“阅读全文/Read more”，即可阅读《细胞》上揭橥的论文全文。

参考资料：

[1] Blanco-Melo, et al., (2020). Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026.

[2] ‘It’s something I have never seen’: How the Covid-19 virus hijacks cells. Retrieved May 21, 2020, from https://www.statnews.com/2020/05/21/coronavirus-hijacks-cells-in-unique-ways/

[3] Konno et al., (2020). SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.05.11.088179

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导，请前去正规病院就诊。

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